Actos para la diabetes tipo 2
Nombre de la marca: Actos
Nombre genérico: clorhidrato de pioglitazona
Contenido:
Descripción
Farmacología
Indicaciones y uso
Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Reacciones adversas
Sobredosis
Dosificación y administración
Cómo suministrado
Actos, pioglitazona hcl, información del paciente (en inglés simple)
ADVERTENCIA: FALLA CONGESTIVA DEL CORAZÓN
- Las tiazolidinedionas, incluidos los Actos, causan o exacerban la insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes (ver Advertencias). Después del inicio de Actos, y después de que aumente la dosis, observe a los pacientes cuidadosamente para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (incluyendo aumento de peso excesivo, rápido, disnea y / o edema). Si se desarrollan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca debe manejarse de acuerdo con los estándares actuales de atención. Además, se debe considerar la suspensión o la reducción de la dosis de Actos.
- Actos no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. El inicio de Actos en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida de clase III o IV de la NYHA está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES y Advertencias).
Descripción
Actos (clorhidrato de pioglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Actos se utiliza en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina [NIDDM] o diabetes de inicio en adultos). Los estudios farmacológicos indican que Actos mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. Actos mejora el control glucémico mientras reduce los niveles circulantes de insulina.
El monohidrocloruro de pioglitazona [(±) -5 - [[4- [2- (5-etil-2-piridinil) etoxi] fenil] metil] -2,4-] tiazolidinediona pertenece a un diferente clase química y tiene una acción farmacológica diferente que las sulfonilureas, metformina o la α-glucosidasa inhibidores La molécula contiene un carbono asimétrico, y el compuesto se sintetiza y se usa como la mezcla racémica. Los dos enantiómeros de pioglitazona se interconvierten in vivo. No se encontraron diferencias en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros. La fórmula estructural es como se muestra:
El clorhidrato de pioglitazona es un polvo cristalino blanco inodoro que tiene una fórmula molecular de C19H20norte2O3S-HCl y un peso molecular de 392.90 daltons. Es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidro, muy poco soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua e insoluble en éter.
Actos está disponible como una tableta para administración oral que contiene 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona (como base) formulada con los siguientes excipientes: lActosa monohidrato NF, hidroxipropilcelulosa NF, carboximetilcelulosa cálcica NF y estearato de magnesio NF
parte superior
Farmacología Clínica
Mecanismo de acción
Actos es un agente antidiabético de tiazolidinediona que depende de la presencia de insulina para su mecanismo de acción. Actos disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, lo que aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina y disminuye la producción de glucosa hepática. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un potente agonista para el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARγ modula la transcripción de varios genes sensibles a la insulina involucrados en el control del metabolismo de la glucosa y los lípidos.
En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia características de los estados resistentes a la insulina, como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado una mayor capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina.
Dado que la pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina), no reduce la glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena.
Farmacocinética y metabolismo de fármacos.
Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas 24 horas después de una dosis diaria. Las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y pioglitazona total se alcanzan en 7 días. En el estado estacionario, dos de los metabolitos farmacológicamente activos de la pioglitazona, los metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que la pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente del 30% al 50% de la Picoglitazona total de las concentraciones séricas totales y 20% a 25% del área total bajo la curva de concentración sérica-tiempo (AUC)
Concentración sérica máxima (Cmax), AUC y concentraciones séricas mínimas (Cmin) tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total aumentan proporcionalmente a dosis de 15 mg y 30 mg por día. Hay un aumento ligeramente inferior al proporcional para la pioglitazona y la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.
Absorción: después de la administración oral, en ayunas, la pioglitazona se puede medir primero en suero en 30 minutos, con concentraciones máximas observadas en 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima de 3 a 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.
Distribución: El volumen de distribución aparente medio (Vd / F) de pioglitazona después de la administración de una dosis única es 0.63 ± 0.41 (media ± DE) L / kg de peso corporal.
La pioglitazona se une ampliamente a proteínas (> 99%) en el suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen ampliamente (> 98%) a la albúmina sérica.
Metabolismo: la pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten en parte en glucurónidos o sulfatos conjugados. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxilados de pioglitazona) y M-III (derivado ceto de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con las drogas que se encuentran en el suero humano después de una dosificación múltiple. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona comprende aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas totales y del 20% al 25% del AUC total
Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluida la CYP1A1 principalmente extrahepática. Se han realizado estudios in vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores y sustratos de P450 (ver Interacciones con la drogas). Las relaciones urinarias de 6 6-hidroxicortisol / cortisol medidas en pacientes tratados con Actos mostraron que la pioglitazona no es un inductor potente de la enzima CYP3A4.
Excreción y eliminación: después de la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis sin cambios o como metabolitos y se elimina en las heces.
La vida media sérica media de pioglitazona y pioglitazona total varía de 3 a 7 horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado de 5 a 7 l / h.
Poblaciones Especiales
Insuficiencia renal: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambios en pacientes con moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml / min) a insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) en comparación con lo normal asignaturas. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Insuficiencia hepática: en comparación con los controles normales, los sujetos con insuficiencia hepática (Child-Pugh Grade B / C) tienen un reducción aproximada del 45% en las concentraciones máximas medias de pioglitazona y pioglitazona total, pero sin cambios en el AUC medio valores.
La terapia con Actos no debe iniciarse si el paciente exhibe evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles de transaminasa sérica (ALT) exceden 2.5 veces el límite superior de lo normal (ver PRECAUCIONES, Efectos hepáticos).
Ancianos: en sujetos sanos de edad avanzada, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferente, pero los valores de AUC son ligeramente más altos y los valores de semivida terminal un poco más largos que para sujetos más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud que se consideraría clínicamente relevante.
Pediatría: los datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles.
Género: la media Cmax y los valores de AUC aumentaron del 20% al 60% en las mujeres. Como monoterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina, Actos mejoró el control glucémico en hombres y mujeres. En ensayos clínicos controlados, hemoglobina A1c (HbA1c) las disminuciones con respecto al valor basal fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (diferencia media promedio en HbA1c 0.5%). Dado que la terapia debe ser individualizada para que cada paciente logre el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis en función del sexo solo.
Origen étnico: los datos farmacocinéticos entre varios grupos étnicos no están disponibles.
Interacciones farmacológicas
Los siguientes medicamentos se estudiaron en voluntarios sanos con una administración conjunta de Actos 45 mg una vez al día. A continuación se enumeran los resultados:
Anticonceptivos orales: administración conjunta de Actos (45 mg una vez al día) y un anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona más 0.035 mg de etinilestradiol una vez al día) durante 21 días, resultó en una disminución del 11% y 11-14% en el AUC de etinilestradiol (0-24 h) y Cmax respectivamente. No hubo cambios significativos en el AUC de noretindrona (0-24 h) y Cmax. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de etinilestradiol, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.
Clorhidrato de fexofenadina: la administración conjunta de Actos durante 7 días con 60 mg de fexofenadina administrados por vía oral dos veces al día no produjo un efecto significativo sobre la farmacocinética de pioglitazona. Actos no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de fexofenadina.
Glipizida: la administración conjunta de Actos y 5 mg de glipizida administrados por vía oral una vez al día durante 7 días no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la glipizida.
Digoxina: la administración conjunta de Actos con 0,25 mg de digoxina administrada por vía oral una vez al día durante 7 días no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina.
Warfarina: la administración conjunta de Actos durante 7 días con warfarina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de warfarina. Actos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben terapia crónica con warfarina.
Metformina: la administración conjunta de una dosis única de metformina (1000 mg) y Actos después de 7 días de Actos no alteró la farmacocinética de la dosis única de metformina.
Midazolam: la administración de Actos durante 15 días seguido de una dosis única de 7,5 mg de jarabe de midazolam resultó en una reducción del 26% en midazolam Cmax y AUC.
Ranitidina HCl: la administración conjunta de Actos durante 7 días con ranitidina administrada por vía oral dos veces al día durante 4 o 7 días no produjo un efecto significativo sobre la farmacocinética de pioglitazona. Actos no mostró ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de ranitidina.
Nifedipina ER: administración conjunta de Actos durante 7 días con 30 mg de nifedipina ER administrada por vía oral una vez al día durante 4 días para Los voluntarios masculinos y femeninos dieron como resultado valores medios mínimos cuadrados (IC del 90%) para nifedipina sin cambios de 0.83 (0.73 - 0.95) para Cmax y 0.88 (0.80 - 0.96) para AUC. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de nifedipina, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.
Ketoconazol: administración conjunta de Actos durante 7 días con 200 mg de ketoconazol administrados dos veces diariamente resultó en valores medios mínimos cuadrados (IC 90%) para pioglitazona sin cambios de 1.14 (1.06 - 1.23) para Cmax, 1.34 (1.26 - 1.41) para AUC y 1.87 (1.71 - 2.04) para Cmin.
Atorvastatina de calcio: administración conjunta de Actos durante 7 días con atorvastatina de calcio (LIPITOR®) 80 mg una vez al día resultó en valores medios mínimos cuadrados (IC del 90%) para pioglitazona sin cambios de 0.69 (0.57 - 0.85) para Cmax, 0.76 (0.65 - 0.88) para AUC y 0.96 (0.87 - 1.05) para Cmin. Para atorvastatina sin cambios, los valores medios mínimos cuadrados (90% CI) fueron 0.77 (0.66 - 0.90) para Cmax, 0.86 (0.78 - 0.94) para AUC y 0.92 (0.82 - 1.02) para Cmin.
Teofilina: la administración conjunta de Actos durante 7 días con 400 mg de teofilina administrados dos veces al día no produjo cambios en la farmacocinética de ninguno de los fármacos.
Cytochrome P450: Ver PRECAUCIONES
Gemfibrozilo: administración concomitante de gemfibrozilo (600 mg por vía oral dos veces al día), un inhibidor de CYP2C8, con pioglitazona (30 mg por vía oral) en 10 voluntarios sanos pretratados durante 2 días antes con gemfibrozilo (600 mg por vía oral dos veces al día) la exposición a pioglitazona (AUC0-24) fue del 226% de la exposición a pioglitazona en ausencia de gemfibrozilo (ver PRECAUCIONES).
Rifampicina: administración concomitante de rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día), un inductor de CYP2C8 con pioglitazona (30 mg por vía oral) en 10 pacientes sanos los voluntarios pretratados durante 5 días antes con rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día) produjeron una disminución en el AUC de pioglitazona en un 54% (ver PRECAUCIONES).
Farmacodinámica y efectos clínicos
Los estudios clínicos demuestran que Actos mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. Actos aumenta la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de la insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por Actos da como resultado concentraciones de glucosa en plasma más bajas, niveles de insulina en plasma más bajos y una HbA más baja1c valores. Según los resultados de un estudio de extensión abierto, los efectos reductores de la glucosa de Actos parecen persistir durante al menos un año. En ensayos clínicos controlados, Actos en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina tuvo un efecto aditivo en el control glucémico.
Los pacientes con anormalidades lipídicas se incluyeron en ensayos clínicos con Actos. En general, los pacientes tratados con Actos tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos, aumentos medios en el colesterol HDL y no hubo cambios medios consistentes en el colesterol LDL y total.
En un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, con un rango de dosis, los niveles medios de triglicéridos disminuyeron en los grupos de dosis de Actos de 15 mg, 30 mg y 45 mg en comparación con un aumento medio en el grupo de placebo. Los niveles medios de HDL aumentaron en mayor medida en pacientes tratados con Actos que en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias consistentes para el LDL y el colesterol total en los pacientes tratados con Actos en comparación con el placebo (Tabla 1).
Tabla 1 Lípidos en un estudio de dosis de monoterapia con control de placebo de 26 semanas de duración
| Placebo | Actos 15 mg Una vez Diario |
Actos 30 mg Una vez Diario |
Actos 45 mg Una vez Diario |
|
| Triglicéridos (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Línea de base (media) | 262.8 | 283.8 | 261.1 | 259.7 |
| Cambio porcentual desde el inicio (media) | 4.8% | -9.0% | -9.6% | -9.3% |
| Colesterol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
| Línea de base (media) | 41.7 | 40.4 | 40.8 | 40.7 |
| Cambio porcentual desde el inicio (media) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
| Colesterol LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
| Línea de base (media) | 138.8 | 131.9 | 135.6 | 126.8 |
| Cambio porcentual desde el inicio (media) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6.0% |
| Colesterol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Línea de base (media) | 224.6 | 220.0 | 222.7 | 213.7 |
| Cambio porcentual desde el inicio (media) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
En los otros dos estudios de monoterapia (24 semanas y 16 semanas) y en estudios de terapia combinada con sulfonilurea (24 semanas y 16 semanas) y metformina (24 semanas y 16 semanas), los resultados fueron generalmente consistentes con los datos encima. En los ensayos controlados con placebo, los cambios medios corregidos con placebo desde el inicio disminuyeron 5% a 26% para los triglicéridos y aumentaron 6% a 13% para HDL en pacientes tratados con Actos. Se observó un patrón similar de resultados en los estudios de terapia combinada de 24 semanas de Actos con sulfonilurea o metformina.
En un estudio de terapia combinada con insulina (16 semanas), también se redujo el cambio porcentual medio corregido con placebo desde el valor basal en los valores de triglicéridos para pacientes tratados con Actos. Se observó un cambio medio corregido por placebo desde el inicio en el colesterol LDL del 7% para el grupo de dosis de 15 mg. Se observaron resultados similares a los señalados anteriormente para HDL y colesterol total. Se observó un patrón similar de resultados en un estudio de terapia combinada de 24 semanas con Actos con insulina.
Estudios clínicos
Monoterapia
En los EE. UU., Se realizaron tres ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo con duraciones de 16 a 26 semanas para evaluar el uso de Actos como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2. Estos estudios examinaron Actos a dosis de hasta 45 mg o placebo una vez al día en 865 pacientes.
En un estudio de 26 semanas de duración, se asignaron al azar a 408 pacientes con diabetes tipo 2 para recibir 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg de Actos, o placebo una vez al día. La terapia con cualquier agente antidiabético previo se suspendió 8 semanas antes del período doble ciego. El tratamiento con 15 mg, 30 mg y 45 mg de Actos produjo mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y glucosa en plasma en ayunas (FPG) en el punto final en comparación con placebo (Figura 1, Tabla 2).
La Figura 1 muestra el curso temporal de los cambios en FPG y HbA1c para toda la población de estudio en este estudio de 26 semanas.
La tabla 2 muestra la HbA1c y valores de FPG para toda la población de estudio.
Tabla 2 Parámetros glucémicos en un estudio de rango de dosis controlado por placebo de 26 semanas
| Placebo | Actos 15 mg Una vez Diario |
Actos 30 mg Una vez Diario |
Actos 45 mg Una vez Diario |
|
| POBLACIÓN TOTAL | ||||
| HbA1c (%) | N = 79 | N = 79 | N = 85 | N = 76 |
| Línea de base (media) | 10.4 | 10.2 | 10.2 | 10.3 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada+) | 0.7 | -0.3 | -0.3 | -0.9 |
| Diferencia con placebo (media ajustada+) | -1.0* | -1.0* | -1.6* | |
| FPG (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Línea de base (media) | 268 | 267 | 269 | 276 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada+) | 9 | -30 | -32 | -56 |
| Diferencia con placebo (media ajustada+) | -39* | -41* | -65* | |
|
+ Ajustado para la línea de base, centro agrupado y centro agrupado por interacción del tratamiento * p â ‰ ¤ 0.050 vs. placebo |
La población de estudio incluyó pacientes no tratados previamente con medicación antidiabética (ingenuo; 31%) y pacientes que estaban recibiendo medicación antidiabética en el momento de la inscripción al estudio (previamente tratados; 69%). Los datos para los subconjuntos de pacientes ingenuos y tratados previamente se muestran en la Tabla 3. Todos los pacientes ingresaron a un período de lavado / corrida de 8 semanas antes del tratamiento doble ciego. Este período inicial se asoció con pocos cambios en la HbA1c y valores de FPG desde el cribado hasta el inicio para los pacientes ingenuos; sin embargo, para el grupo tratado previamente, el lavado de la medicación antidiabética previa resultó en un deterioro del control glucémico y un aumento de la HbA1c y FPG. Aunque la mayoría de los pacientes en el grupo tratado previamente tuvieron una disminución desde el valor basal en HbA1c y FPG con Actos, en muchos casos los valores no volvieron a los niveles de detección al final del estudio. El diseño del estudio no permitió la evaluación de pacientes que cambiaron directamente a Actos desde otro agente antidiabético.
Tabla 3 Parámetros glucémicos en un estudio de rango de dosis controlado por placebo de 26 semanas
| Placebo | Actos 15 mg Una vez Diario |
Actos 30 mg Una vez Diario |
Actos 45 mg Una vez Diario |
|
| Ingenuo a la terapia HbA1c (%) |
N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Detección (media) | 9.3 | 10.0 | 9.5 | 9.8 |
| Línea de base (media) | 9.0 | 9.9 | 9.3 | 10.0 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada *) | 0.6 | -0.8 | -0.6 | -1.9 |
| Diferencia con placebo (media ajustada *) | -1.4 | -1.3 | -2.6 | |
| FPG (mg / dL) | N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Detección (media) | 223 | 245 | 239 | 239 |
| Línea de base (media) | 229 | 251 | 225 | 235 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada *) | 16 | -37 | -41 | -64 |
| Diferencia con placebo (media ajustada *) | -52 | -56 | -80 | |
| Previamente tratado HbA1c (%) |
N = 54 | N = 53 | N = 59 | N = 55 |
| Detección (media) | 9.3 | 9.0 | 9.1 | 9.0 |
| Línea de base (media) | 10.9 | 10.4 | 10.4 | 10.6 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada *) | 0.8 | -0.1 | -0.0 | -0.6 |
| Diferencia con placebo (media ajustada *) | -1.0 | -0.9 | -1.4 | |
| FPG (mg / dL) | N = 54 | N = 53 | N = 58 | N = 56 |
| Detección (media) | 222 | 209 | 230 | 215 |
| Línea de base (media) | 285 | 275 | 286 | 292 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4 | -32 | -27 | -55 |
| Diferencia con placebo (media ajustada *) | -36 | -31 | -59 | |
| * Ajustado para la línea base y el centro agrupado |
En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, 260 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a uno de los dos grupos de tratamiento de Actos de titulación forzada o un grupo de placebo de titulación simulada. La terapia con cualquier agente antidiabético previo se suspendió 6 semanas antes del período doble ciego. En un grupo de tratamiento con Actos, los pacientes recibieron una dosis inicial de 7,5 mg una vez al día. Después de cuatro semanas, la dosis se aumentó a 15 mg una vez al día y después de otras cuatro semanas, la dosis se incrementó a 30 mg una vez al día durante el resto del estudio (16 semanas). En el segundo grupo de tratamiento con Actos, los pacientes recibieron una dosis inicial de 15 mg una vez al día y se valoraron a 30 mg una vez al día y 45 mg una vez al día de manera similar. El tratamiento con Actos, como se describe, produjo mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y FPG en el punto final en comparación con placebo (Tabla 4).
Tabla 4 Parámetros glucémicos en un estudio de titulación forzada controlada por placebo de 24 semanas
| Placebo | Actos 30 mg+ Una vez al día |
Actos 45 mg+ Una vez al día |
|
| Población total HbA1c (%) |
N = 83 | N = 85 | N = 85 |
| Línea de base (media) | 10.8 | 10.3 | 10.8 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada++) | 0.9 | -0.6 | -0.6 |
| Diferencia con placebo (media ajustada++) | -1.5* | -1.5* | |
| FPG (mg / dL) | N = 78 | N = 82 | N = 85 |
| Línea de base (media) | 279 | 268 | 281 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada++) | 18 | -44 | -50 |
| Diferencia con placebo (media ajustada++) | -62* | -68* | |
|
+ Dosis final en titulación forzada ++ Ajustado para la línea de base, centro agrupado y centro agrupado por interacción del tratamiento * p â ‰ ¤ 0.050 vs. placebo |
Para los pacientes que no habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos (24%), los valores medios en el cribado fueron del 10,1% para HbA1c y 238 mg / dL para FPG. Al inicio del estudio, HbA media1c fue del 10,2% y la media de FPG fue de 243 mg / dL. En comparación con el placebo, el tratamiento con Actos titulado a una dosis final de 30 mg y 45 mg dio como resultado reducciones desde el inicio en la HbA media1c de 2.3% y 2.6% y FPG promedio de 63 mg / dL y 95 mg / dL, respectivamente. Para los pacientes que habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos (76%), este medicamento se suspendió en el examen de detección. Los valores medios en el cribado fueron del 9,4% para HbA1c y 216 mg / dL para FPG. Al inicio del estudio, HbA media1c fue del 10,7% y la media de FPG fue de 290 mg / dL. En comparación con el placebo, el tratamiento con Actos titulado a una dosis final de 30 mg y 45 mg dio como resultado reducciones desde el inicio en la HbA media1c de 1.3% y 1.4% y una FPG media de 55 mg / dL y 60 mg / dL, respectivamente. Para muchos pacientes tratados previamente, HbA1c y FPG no había vuelto a los niveles de detección al final del estudio.
En un estudio de 16 semanas, 197 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar al tratamiento con 30 mg de Actos o placebo una vez al día. La terapia con cualquier agente antidiabético previo se suspendió 6 semanas antes del período doble ciego. El tratamiento con 30 mg de Actos produjo mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y FPG en el punto final en comparación con placebo (Tabla 5).
Tabla 5 Parámetros glucémicos en un estudio controlado con placebo de 16 semanas
| Placebo | Actos 30 mg Una vez al día |
|
| Población total HbA1c (%) |
N = 93 | N = 100 |
| Línea de base (media) | 10.3 | 10.5 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada+) | 0.8 | -0.6 |
| Diferencia con placebo (media ajustada+) | -1.4* | |
| FPG (mg / dL) | N = 91 | N = 99 |
| Línea de base (media) | 270 | 273 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada+) | 8 | -50 |
| Diferencia con placebo (media ajustada+) | -58* | |
|
+ Ajustado para la línea de base, centro agrupado y centro agrupado por interacción del tratamiento * p â ‰ ¤ 0.050 vs. placebo |
Para los pacientes que no habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos (40%), los valores medios en el cribado fueron del 10,3% para HbA1c y de 240 mg / dL para FPG. Al inicio del estudio, HbA media1c fue del 10,4% y la media de FPG fue de 254 mg / dL. En comparación con el placebo, el tratamiento con Actos 30 mg dio como resultado reducciones desde el inicio en la HbA media1c de 1.0% y FPG promedio de 62 mg / dL. Para los pacientes que habían sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos (60%), este medicamento se suspendió en el examen de detección. Los valores medios en el cribado fueron del 9,4% para HbA1c y 216 mg / dL para FPG. Al inicio del estudio, HbA media1c fue del 10,6% y la media de FPG fue de 287 mg / dL. En comparación con el placebo, el tratamiento con Actos 30 mg dio como resultado reducciones desde el inicio en la HbA media1c de 1.3% y FPG promedio de 46 mg / dL. Para muchos pacientes tratados previamente, HbA1c y FPG no había vuelto a los niveles de detección al final del estudio.
Terapia de combinación
Tres estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 16 semanas y tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con dosis de 24 semanas Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de Actos sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no eran adecuados controlado (HbA1c â ‰ ¥ 8%) a pesar de la terapia actual con una sulfonilurea, metformina o insulina. El tratamiento previo para la diabetes puede haber sido monoterapia o terapia combinada.
Estudios de Actos Plus Sulfonilurea
Se realizaron dos estudios clínicos con Actos en combinación con una sulfonilurea. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con sulfonilurea, ya sea solos o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los demás agentes antidiabéticos se retiraron antes de comenzar el tratamiento del estudio. En el primer estudio, 560 pacientes fueron aleatorizados para recibir 15 mg o 30 mg de Actos o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen actual de sulfonilurea. En comparación con el placebo en la semana 16, la adición de Actos a la sulfonilurea redujo significativamente la HbA media1c en 0.9% y 1.3% y media de FPG en 39 mg / dL y 58 mg / dL para las dosis de 15 mg y 30 mg, respectivamente.
En el segundo estudio, 702 pacientes fueron aleatorizados para recibir 30 mg o 45 mg de Actos una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen actual de sulfonilurea. Las reducciones medias desde el inicio en la semana 24 en HbA1c fueron 1.55% y 1.67% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. Las reducciones medias desde el inicio en FPG fueron 51.5 mg / dL y 56.1 mg / dL.
El efecto terapéutico de Actos en combinación con sulfonilurea se observó en pacientes independientemente de si los pacientes recibían dosis bajas, medias o altas de sulfonilurea.
Estudios de metformina Actos Plus
Se realizaron dos estudios clínicos con Actos en combinación con metformina. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con metformina, ya sea solos o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los demás agentes antidiabéticos se retiraron antes de comenzar el tratamiento del estudio. En el primer estudio, 328 pacientes fueron aleatorizados para recibir 30 mg de Actos o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen actual de metformina. En comparación con el placebo en la semana 16, la adición de Actos a metformina redujo significativamente la HbA media1c en un 0,8% y disminuyó la FPG media en 38 mg / dL.
En el segundo estudio, 827 pacientes fueron aleatorizados para recibir 30 mg o 45 mg de Actos una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen actual de metformina. Las reducciones medias desde el inicio en la semana 24 en HbA1c fueron 0.80% y 1.01% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. Las reducciones medias desde el inicio en FPG fueron 38.2 mg / dL y 50.7 mg / dL.
El efecto terapéutico de Actos en combinación con metformina se observó en pacientes independientemente de si los pacientes recibían dosis más bajas o más altas de metformina.
Estudios de insulina Actos Plus
Se realizaron dos estudios clínicos con Actos en combinación con insulina. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con insulina, ya sea solos o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los demás agentes antidiabéticos se retiraron antes de comenzar el tratamiento del estudio. En el primer estudio, 566 pacientes que recibieron una mediana de 60.5 unidades por día de insulina fueron asignados al azar a recibir 15 mg o 30 mg de Actos o placebo una vez al día durante 16 semanas además de su insulina régimen. En comparación con el placebo en la semana 16, la adición de Actos a la insulina redujo significativamente tanto la HbA1c en 0.7% y 1.0% y FPG en 35 mg / dL y 49 mg / dL para la dosis de 15 mg y 30 mg, respectivamente.
En el segundo estudio, 690 pacientes que recibieron una mediana de 60.0 unidades por día de insulina recibieron 30 mg o 45 mg de Actos una vez al día durante 24 semanas además de su régimen actual de insulina. Las reducciones medias desde el inicio en la semana 24 en HbA1c fueron 1.17% y 1.46% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. Las reducciones medias desde el inicio en FPG fueron 31.9 mg / dL y 45.8 mg / dL. El control glucémico mejorado estuvo acompañado por disminuciones medias desde el inicio en los requerimientos de dosis de insulina de 6.0% y 9.4% por día para la dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente.
El efecto terapéutico de Actos en combinación con insulina se observó en pacientes independientemente de si los pacientes recibían dosis más bajas o más altas de insulina.
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Indicaciones y uso
Actos está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
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Contraindicaciones
El inicio de Actos en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV establecida por la New York Heart Association (NYHA) está contraindicado (ver ADVERTENCIA EN CAJA).
Actos está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o cualquiera de sus componentes.
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Advertencias
Insuficiencia cardíaca y otros efectos cardíacos
Los actos, como otras tiazolidinedionas, pueden causar retención de líquidos cuando se usan solos o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluida la insulina. La retención de líquidos puede provocar o exacerbar la insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se desarrollan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca debe manejarse de acuerdo con los estándares actuales de atención. Además, se debe considerar la suspensión o la reducción de la dosis de Actos (ver ADVERTENCIA EN CAJA). Los pacientes con estado cardíaco de clase III y IV de la NYHA no se estudiaron durante los ensayos clínicos previos a la aprobación y Actos no se recomienda en estos pacientes (ver ADVERTENCIA EN CAJA y CONTRAINDICACIONES).
En un ensayo clínico de 16 semanas, doble ciego, controlado con placebo en EE. UU. Que incluyó a 566 pacientes con tipo 2 diabetes, Actos en dosis de 15 mg y 30 mg en combinación con insulina se comparó con la terapia con insulina solo. Este ensayo incluyó pacientes con diabetes de larga data y una alta prevalencia de afecciones médicas preexistentes de la siguiente manera: hipertensión arterial (57.2%), neuropatía periférica (22.6%), enfermedad coronaria (19.6%), retinopatía (13.1%), miocardio infarto (8,8%), enfermedad vascular (6,4%), angina de pecho (4,4%), accidente cerebrovascular y / o ataque isquémico transitorio (4,1%) y congestiva insuficiencia cardíaca (2,3%).
En este estudio, dos de los 191 pacientes que recibieron 15 mg de Actos más insulina (1.1%) y dos de los 188 pacientes que recibieron 30 mg Actos más insulina (1.1%) desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con ninguno de los 187 pacientes que recibieron terapia con insulina sola. Los cuatro pacientes tenían antecedentes de afecciones cardiovasculares, como enfermedad coronaria, procedimientos previos de CABG e infarto de miocardio. En un estudio de dosis controlada de 24 semanas en el que Actos fue coadministrado con insulina, el 0.3% de los pacientes (1/345) con 30 mg y el 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg informaron CHF como un evento adverso grave .
El análisis de los datos de estos estudios no identificó factores específicos que predicen un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en la terapia de combinación con insulina.
En diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva (disfunción sistólica)
Se realizó un estudio de seguridad posterior a la comercialización de 24 semanas para comparar Actos (n = 262) con gliburida (n = 256) en pacientes diabéticos no controlados (HbA media1c 8.8% al inicio del estudio) con insuficiencia cardíaca NYHA Clase II y III y fracción de eyección inferior al 40% (EF 30% promedio al inicio del estudio). En el transcurso del estudio, se informó la hospitalización nocturna por insuficiencia cardíaca congestiva en el 9,9% de pacientes con Actos en comparación con el 4,7% de los pacientes con gliburida con una diferencia de tratamiento observada de 6 semanas. Este evento adverso asociado con Actos fue más marcado en pacientes que usaron insulina al inicio del estudio y en pacientes mayores de 64 años. No se observaron diferencias en la mortalidad cardiovascular entre los grupos de tratamiento.
Actos debe iniciarse con la dosis más baja aprobada si se prescribe para pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca sistólica (NYHA Clase II). Si es necesario aumentar la dosis posteriormente, la dosis debe aumentarse gradualmente solo después de varios meses de tratamiento con un control cuidadoso del aumento de peso, edema o signos y síntomas de ICC exacerbación.
Ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares (PROactive)
En PROactive, 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y un historial previo de enfermedad macrovascular fueron tratados con Actos (n = 2605), titulados a la fuerza hasta 45 mg una vez al día, o placebo (n = 2633) (ver REACCIONES ADVERSAS). El porcentaje de pacientes que tuvieron un evento de insuficiencia cardíaca grave fue mayor para los pacientes tratados con Actos (5,7%, n = 149) que para los pacientes tratados con placebo (4,1%, n = 108). La incidencia de muerte posterior a un informe de insuficiencia cardíaca grave fue del 1,5% (n = 40) en pacientes tratados con Actos y del 1,4% (n = 37) en pacientes tratados con placebo. En pacientes tratados con un régimen que contenía insulina al inicio del estudio, la incidencia de insuficiencia cardíaca grave fue del 6,3% (n = 54/864) con Actos y del 5,2% (n = 47/896) con placebo. Para aquellos pacientes tratados con un régimen que contiene sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de insuficiencia cardíaca grave fue del 5,8% (n = 94/1624) con Actos y del 4,4% (n = 71/1626) con placebo.
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Precauciones
General
Actos ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina. Por lo tanto, Actos no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Hipoglucemia: los pacientes que reciben Actos en combinación con insulina o agentes hipoglucemiantes orales pueden estar en riesgo de hipoglucemia, y puede ser necesaria una reducción de la dosis del agente concomitante.
Cardiovascular: en ensayos clínicos controlados con placebo de EE. UU. Que excluyeron a pacientes con estado cardíaco de clase III y IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), la incidencia Los eventos adversos cardíacos graves relacionados con la expansión del volumen no aumentaron en pacientes tratados con Actos como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina vs. pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación de insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de antecedentes existentes la enfermedad cardíaca desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva cuando se trató con Actos en combinación con insulina (ver Advertencias). Los pacientes con estado cardíaco de clase III y IV de la NYHA no se estudiaron en estos ensayos clínicos de Actos. Actos no está indicado en pacientes con estado cardíaco de clase III o IV de la NYHA.
En la experiencia posterior a la comercialización con Actos, se han informado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con y sin enfermedad cardíaca previamente conocida.
Edema: Actos debe usarse con precaución en pacientes con edema. En todos los ensayos clínicos de EE. UU., El edema se informó con mayor frecuencia en pacientes tratados con Actos que en pacientes tratados con placebo y parece estar relacionado con la dosis (ver REACCIONES ADVERSAS). En la experiencia posterior a la comercialización, se han recibido informes de iniciación o empeoramiento del edema. Dado que las tiazolidinedionas, incluido Actos, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva, Actos debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (ver ADVERTENCIA EN CAJA, Advertenciasy PRECAUCIONES).
Aumento de peso: se observó aumento de peso relacionado con la dosis con Actos solo y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (Tabla 6). El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Tabla 6 Cambios de peso (kg) desde el inicio durante los ensayos clínicos doble ciego con Actos
| Grupo de control (Placebo) |
Actos 15 mg |
Actos 30 mg |
Actos 45 mg |
||
| Mediana (25th/75th percentil) |
Mediana (25th/75th percentil) |
Mediana (25th/75th percentil) |
Mediana (25th/75th percentil) |
||
| Monoterapia | -1.4 (-2.7/0.0) n = 256 |
0.9(-0.5/3.4) n = 79 |
1.0(-0.9/3.4) n = 188 |
2.6 (0.2/5.4) n = 79 |
|
| Terapia de combinación | Sulfonilurea | -0.5 (-1.8/0.7) n = 187 |
2.0 (0.2/3.2) n = 183 |
3.1 (1.1/5.4) n = 528 |
4.1 (1.8/7.3) n = 333 |
| Metformina | -1.4 (-3.2/0.3) n = 160 |
N / A | 0.9(-0.3/3.2) n = 567 |
1.8(-0.9/5.0) n = 407 |
|
| Insulina | 0.2 (-1.4/1.4) n = 182 |
2.3 (0.5/4.3) n = 190 |
3.3 (0.9/6.3) n = 522 |
4.1 (1.4/6.8) n = 338 |
|
| Nota: duraciones de prueba de 16 a 26 semanas |
Ovulación: la terapia con Actos, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman Actos. Por lo tanto, se debe recomendar la anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha investigado en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de este hecho.
Hematológico: Actos puede causar disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito. En todos los estudios clínicos, los valores medios de hemoglobina disminuyeron entre un 2% y un 4% en pacientes tratados con Actos. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y se mantuvieron relativamente constantes a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático y rara vez se han asociado con efectos clínicos hematológicos significativos (ver REACCIONES ADVERSAS, Anomalías de laboratorio).
Efectos hepáticos: en estudios clínicos de aprobación previa en todo el mundo, más de 4500 sujetos fueron tratados con Actos. En estudios clínicos de EE. UU., Más de 4700 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron Actos. No hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos o elevación de los niveles de ALT en los estudios clínicos.
Durante los ensayos clínicos previos a la aprobación controlados con placebo en los EE. UU., Un total de 4 de 1526 (0.26%) pacientes tratados con Actos y 2 de 793 (0.25%) pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALT â ‰ ¥ 3 veces el límite superior de normal. Las elevaciones de ALT en pacientes tratados con Actos fueron reversibles y no estaban claramente relacionadas con la terapia con Actos.
En la experiencia posterior a la comercialización con Actos, se han recibido informes de hepatitis y de elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior de lo normal. Muy raramente, estos informes han involucrado insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha establecido la causalidad.
A la espera de la disponibilidad de los resultados de ensayos clínicos controlados a largo plazo adicionales y más después de la comercialización de los datos de seguridad, se recomienda que los pacientes tratados con Actos se sometan a un control periódico del hígado. enzimas
Los niveles séricos de ALT (alanina aminotransferasa) deben evaluarse antes del inicio de la terapia con Actos en todos los pacientes y periódicamente de acuerdo con el juicio clínico de la asistencia sanitaria profesional. Las pruebas de función hepática también se deben obtener para los pacientes si se presentan síntomas sugestivos de disfunción hepática, por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura. La decisión de continuar con el tratamiento del paciente con Actos debe guiarse por el juicio clínico en espera de las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe suspender el tratamiento farmacológico.
La terapia con Actos no debe iniciarse si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles de ALT exceden 2.5 veces el límite superior de lo normal. Pacientes con enzimas hepáticas levemente elevadas (niveles de ALT de 1 a 2.5 veces el límite superior de lo normal) en debe evaluarse la línea de base o en cualquier momento durante la terapia con Actos para determinar la causa de la enzima hepática elevación. Debe iniciarse o continuar la terapia con Actos en pacientes con enzimas hepáticas levemente elevadas. con precaución e incluir un seguimiento clínico apropiado que puede incluir enzimas hepáticas más frecuentes supervisión. Si los niveles de transaminasas séricas aumentan (ALT> 2.5 veces el límite superior de lo normal), el hígado Las pruebas de función deben evaluarse con mayor frecuencia hasta que los niveles vuelvan a la normalidad o al tratamiento previo. valores. Si los niveles de ALT exceden 3 veces el límite superior de lo normal, la prueba debe repetirse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen> 3 veces el límite superior de lo normal o si el paciente tiene ictericia, se debe suspender el tratamiento con Actos.
Edema macular: se ha informado de edema macular en la experiencia posterior a la comercialización en pacientes diabéticos que estaban tomando pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos pacientes parecen haber sido diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina. Algunos pacientes tenían edema periférico cuando se diagnosticó el edema macular. Algunos pacientes mejoraron su edema macular después de la interrupción de su tiazolidinediona. Se desconoce si existe o no una relación causal entre la pioglitazona y el edema macular. Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por parte de un oftalmólogo, según los Estándares de Atención de la Asociación Americana de Diabetes. Además, cualquier diabético que informe cualquier tipo de síntoma visual debe remitirse de inmediato a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos (ver REACCIONES ADVERSAS).
Fracturas: en un ensayo aleatorizado (PROactive) en pacientes con diabetes tipo 2 (duración media de diabetes 9,5 años), se observó una mayor incidencia de fractura ósea en pacientes mujeres que tomaban pioglitazona Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fractura ósea en las mujeres fue del 5,1% (44/870) para la pioglitazona frente al 2,5% (23/905) para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y se mantuvo durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales, incluidas la extremidad inferior y la extremidad superior distal. No se observó aumento en las tasas de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona 1.7% (30/1735) versus placebo 2.1% (37/1728). El riesgo de fractura debe considerarse en la atención de pacientes, especialmente pacientes femeninos, tratados con Se debe prestar atención a la pioglitazona y a evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de cuidado.
Resultados macrovasculares: No se han realizado estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Actos o cualquier otro medicamento antidiabético.
Pruebas de laboratorio
FPG y HbA1c Las mediciones deben realizarse periódicamente para controlar el control glucémico y la respuesta terapéutica a Actos.
Se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas antes del inicio de la terapia con Actos en todos los pacientes y posteriormente periódicamente según el criterio clínico del profesional de la salud (ver PRECAUCIONES, Efectos generales, hepáticos y REACCIONES ADVERSAS, Niveles de transaminasas séricas).
Información para pacientes
Es importante indicar a los pacientes que se adhieran a las instrucciones dietéticas y que se realicen pruebas periódicas de glucosa en sangre y hemoglobina glicosilada. Durante los períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, los requisitos de medicación pueden cambiar y se debe recordar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato.
Pacientes que experimentan un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras están en Actos deben informar inmediatamente estos síntomas a su médico.
Se debe informar a los pacientes que los análisis de sangre para la función hepática se realizarán antes del inicio de la terapia y, posteriormente, periódicamente, según el criterio clínico del profesional de la salud. Se debe decir a los pacientes que busquen atención médica inmediata para náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura sin explicación.
Se debe decir a los pacientes que tomen Actos una vez al día. Actos se puede tomar con o sin comidas. Si se omite una dosis en un día, la dosis no debe duplicarse al día siguiente.
Cuando se usa la terapia combinada con insulina o agentes hipoglucemiantes orales, los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y El tratamiento y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y sus familias. miembros.
La terapia con Actos, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman Actos. Por lo tanto, se debe recomendar la anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha investigado en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de este hecho.
Interacciones con la drogas
Los estudios de interacción farmacológica in vivo han sugerido que la pioglitazona puede ser un inductor débil del sustrato de isoforma 3A4 de CYP 450 (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Metabolismo y Interacciones farmacológicas).
Un inhibidor enzimático de CYP2C8 (como gemfibrozil) puede aumentar significativamente el AUC de La pioglitazona y un inductor enzimático de CYP2C8 (como la rifampicina) pueden disminuir significativamente el AUC de pioglitazona Por lo tanto, si se inicia o detiene un inhibidor o inductor de CYP2C8 durante el tratamiento con pioglitazona, pueden ser necesarios cambios en el tratamiento de la diabetes en función de la respuesta clínica (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Interacciones farmacológicas).
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas machos y hembras a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos de 45 mg basada en mg / m2). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano, excepto en la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias de células de transición benignas y / o malignas en ratas macho a 4 mg / kg / día y superiores (aproximadamente igual a la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2). Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano.
Durante la evaluación prospectiva de la citología urinaria que involucró a más de 1800 pacientes que recibieron Actos en ensayos clínicos de hasta un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores de vejiga. En dos estudios de 3 años en los que se comparó la pioglitazona con placebo o gliburida, hubo 16/3656 (0,44%) informes de cáncer de vejiga en pacientes que toman pioglitazona en comparación con 5/3679 (0.14%) en pacientes que no toman pioglitazona Después de excluir a los pacientes en quienes la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo seis (0.16%) casos con pioglitazona y dos (0.05%) con placebo.
El HCl de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética, incluido el ensayo bacteriano Ames, un gen avanzado de células de mamífero ensayo de mutación (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), un ensayo de citogenética in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un micronúcleo in vivo ensayo.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 40 mg / kg de pioglitazona HCl diariamente antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente 9 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2).
Toxicología animal
Se ha observado agrandamiento del corazón en ratones (100 mg / kg), ratas (4 mg / kg y superiores) y perros (3 mg / kg) tratados por vía oral con pioglitazona HCl (aproximadamente 11, 1 y 2 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos para ratones, ratas y perros, respectivamente, basado en mg / m2). En un estudio de ratas de un año, la muerte temprana relacionada con las drogas debido a una aparente disfunción cardíaca ocurrió en un dosis oral de 160 mg / kg / día (aproximadamente 35 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2). Se observó agrandamiento del corazón en un estudio de 13 semanas en monos a dosis orales de 8.9 mg / kg y superiores (aproximadamente 4 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2), pero no en un estudio de 52 semanas con dosis orales de hasta 32 mg / kg (aproximadamente 13 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2).
El embarazo
Embarazo Categoría C. La pioglitazona no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 80 mg / kg o en conejos administrados hasta 160 mg / kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos en mg / m2, respectivamente). Parto retrasado y embriotoxicidad (como lo demuestra el aumento de las pérdidas posteriores a la implantación, el desarrollo retrasado y la reducción de los pesos fetales) se observaron en ratas a dosis orales de 40 mg / kg / día y superiores (aproximadamente 10 veces la dosis oral humana máxima recomendada en función de mg / m2). No se observó toxicidad funcional o conductual en las crías de ratas. En conejos, se observó embriotoxicidad a una dosis oral de 160 mg / kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg / m2). El desarrollo posnatal retrasado, atribuido a la disminución del peso corporal, se observó en la descendencia de ratas a dosis orales de 10 mg / kg. y superior durante la gestación tardía y los períodos de lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada según mg / m2).
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Actos debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Debido a que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo también están asociados con una mayor incidencia de anomalías congénitas. A medida que aumenta la morbilidad y mortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que se use insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre tan cerca de lo normal como posible.
Madres lactantes
La pioglitazona se secreta en la leche de ratas lactantes. No se sabe si Actos se secreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, Actos no debe administrarse a una mujer que amamanta.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Actos en pacientes pediátricos.
Uso de ancianos
Aproximadamente 500 pacientes en ensayos clínicos controlados con placebo de Actos tenían 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en la efectividad y la seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.
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Reacciones adversas
Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Actos en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados. Esto incluye a 2605 pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2 tratados con Actos del ensayo clínico PROactive. Más de 6000 pacientes han sido tratados durante 6 meses o más, y más de 4500 pacientes durante un año o más. Más de 3000 pacientes han recibido Actos durante al menos 2 años.
La tabla 7 muestra la incidencia general y los tipos de eventos adversos informados en ensayos clínicos controlados con placebo de monoterapia con Actos a dosis de 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día.
Tabla 7 Estudios clínicos controlados con placebo de la monoterapia con Actos: eventos adversos notificados con una frecuencia ‰ ¥ 5% de los pacientes tratados con Actos
| (% de pacientes) | ||
| Placebo N = 259 |
Actos N = 606 |
|
| Infección del tracto respiratorio superior | 8.5 | 13.2 |
| Dolor de cabeza | 6.9 | 9.1 |
| Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
| Mialgia | 2.7 | 5.4 |
| Trastorno dental | 2.3 | 5.3 |
| Diabetes mellitus agravada | 8.1 | 5.1 |
| Faringitis | 0.8 | 5.1 |
Para la mayoría de los eventos adversos clínicos, la incidencia fue similar para los grupos tratados con monoterapia con Actos y aquellos tratados en combinación con sulfonilureas, metformina e insulina. Hubo un aumento en la aparición de edema en los pacientes tratados con Actos e insulina en comparación con la insulina sola.
En un ensayo de Actos plus insulina de 16 semanas, controlado con placebo (n = 379), 10 pacientes tratados con Actos plus la insulina desarrolló disnea y también, en algún momento durante su terapia, desarrolló un cambio de peso o edema. Siete de estos 10 pacientes recibieron diuréticos para tratar estos síntomas. Esto no se informó en el grupo de insulina más placebo.
La incidencia de retiros de ensayos clínicos controlados con placebo debido a un evento adverso diferente a la hiperglucemia fue similar para los pacientes tratados con placebo (2.8%) o Actos (3.3%).
En estudios de terapia de combinación controlada con sulfonilurea o insulina, se informó hipoglucemia leve a moderada, que parece estar relacionada con la dosis (ver PRECAUCIONES, General, hipoglucemia y Dosificación y administración, Terapia de combinación).
En estudios doble ciego en EE. UU., Se notificó anemia en â ‰ ¤ 2% de los pacientes tratados con Actos más sulfonilurea, metformina o insulina (ver PRECAUCIONES, General, Hematológica).
En estudios de monoterapia, se notificó edema en 4.8% (con dosis de 7.5 mg a 45 mg) de pacientes tratados con Actos versus 1.2% de pacientes tratados con placebo. En estudios de terapia combinada, se notificó edema en el 7,2% de los pacientes tratados con Actos y sulfonilureas en comparación con el 2,1% de los pacientes que solo recibieron sulfonilureas. En los estudios de terapia combinada con metformina, se notificó edema en el 6.0% de los pacientes en terapia combinada en comparación con el 2.5% de los pacientes que recibieron metformina sola. En los estudios de terapia combinada con insulina, se notificó edema en el 15,3% de los pacientes en terapia combinada en comparación con el 7,0% de los pacientes que solo recibieron insulina. La mayoría de estos eventos se consideraron de intensidad leve o moderada (ver PRECAUCIONES, General, edema).
En un ensayo clínico de 16 semanas de terapia combinada con insulina más Actos, más pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva con terapia combinada (1,1%) en comparación con ninguno con insulina sola (ver Advertencias, Insuficiencia cardíaca y otros efectos cardíacos).
Ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares (PROactive)
En PROactive, 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron tratado con Actos (n = 2605), titulado a la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (n = 2633) además del estándar de cuidado. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, BRA, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Los pacientes tenían una edad media de 61,8 años, la duración media de la diabetes de 9,5 años y una HbA1c media del 8,1%. La duración promedio del seguimiento fue de 34.5 meses. El objetivo principal de este ensayo fue examinar el efecto de Actos sobre la mortalidad y morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que estaban en alto riesgo de eventos macrovasculares. La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento en el criterio de valoración cardiovascular compuesto (ver la tabla 8 a continuación). Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre Actos y placebo para la incidencia de 3 años de un primer evento dentro de este compuesto, no hubo aumento en la mortalidad o en eventos macrovasculares totales con Actos
Tabla 8 Número de eventos primeros y totales para cada componente dentro del criterio de valoración compuesto cardiovascular
| Placebo N = 2633 |
Actos N = 2605 |
|||
| Eventos cardiovasculares | Primeros eventos (NORTE) |
Eventos totales (NORTE) |
Primeros eventos (NORTE) |
Eventos totales (NORTE) |
| Cualquier evento | 572 | 900 | 514 | 803 |
| Mortalidad por cualquier causa | 122 | 186 | 110 | 177 |
| MI no fatal | 118 | 157 | 105 | 131 |
| Carrera | 96 | 119 | 76 | 92 |
| ACS | 63 | 78 | 42 | 65 |
| Intervención cardíaca | 101 | 240 | 101 | 195 |
| Amputación de pierna mayor | 15 | 28 | 9 | 28 |
| Revascularización de la pierna | 57 | 92 | 71 | 115 |
También se han recibido informes posteriores a la comercialización de un nuevo edema macular diabético de empeoramiento o empeoramiento con disminución de la agudeza visual (ver PRECAUCIONES, General, edema macular).
Anomalías de laboratorio
Hematológico: Actos puede causar disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito. La caída de la hemoglobina y el hematocrito con Actos parece estar relacionada con la dosis. En todos los estudios clínicos, los valores medios de hemoglobina disminuyeron entre un 2% y un 4% en pacientes tratados con Actos. Estos cambios generalmente ocurrieron dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y se mantuvieron relativamente estables a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático asociado con la terapia con Actos y rara vez se han asociado con algún efecto clínico hematológico significativo.
Niveles de transaminasas séricas: durante todos los estudios clínicos en los EE. UU., 14 de 4780 (0,30%) pacientes tratados con Actos tenían valores de ALT: 3 ¥ 3 veces el límite superior normal durante el tratamiento. Todos los pacientes con valores de seguimiento tuvieron elevaciones reversibles en ALT. En la población de pacientes tratados con Actos, los valores medios de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT disminuyeron en la visita final en comparación con el valor basal. Menos del 0.9% de los pacientes tratados con Actos fueron retirados de los ensayos clínicos en los EE. UU. Debido a pruebas anormales de la función hepática.
En los ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones idiosincrásicas al fármaco que condujeran a insuficiencia hepática (ver PRECAUCIONES, General, Efectos hepáticos).
Niveles de CPK: Durante las pruebas de laboratorio requeridas en ensayos clínicos, se observaron elevaciones esporádicas y transitorias en los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK). Se observó una elevación aislada de más de 10 veces el límite superior de la normalidad en 9 pacientes (valores de 2150 a 11400 UI / L). Seis de estos pacientes continuaron recibiendo Actos, dos pacientes habían completado el estudio de recepción. medicación en el momento del valor elevado y un paciente suspendió la medicación del estudio debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de estos eventos con la terapia Actos es desconocida.
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Sobredosis
Durante los ensayos clínicos controlados, se informó un caso de sobredosis con Actos. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este período.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.
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Dosificación y administración
Actos debe tomarse una vez al día sin tener en cuenta las comidas.
El manejo de la terapia antidiabética debe ser individualizado. Idealmente, la respuesta al tratamiento debe evaluarse utilizando HbA1c que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que el FPG solo. HbA1c refleja la glucemia en los últimos dos o tres meses. En uso clínico, se recomienda que los pacientes sean tratados con Actos durante un período de tiempo adecuado para evaluar el cambio en HbA1c (tres meses) a menos que el control glucémico se deteriore. Después del inicio de Actos o con un aumento de la dosis, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar eventos adversos relacionados con la retención de líquidos (ver ADVERTENCIA EN CAJA y Advertencias).
Monoterapia
La monoterapia con Actos en pacientes no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio puede iniciarse con 15 mg o 30 mg una vez al día. Para los pacientes que responden inadecuadamente a la dosis inicial de Actos, la dosis se puede aumentar en incrementos de hasta 45 mg una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, se debe considerar la terapia combinada.
Terapia de combinación
Sulfonilureas: Actos en combinación con una sulfonilurea se puede iniciar con 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea puede continuarse al inicio de la terapia con Actos. Si los pacientes reportan hipoglucemia, la dosis de sulfonilurea debe disminuirse.
Metformina: Actos en combinación con metformina se puede iniciar con 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de metformina puede continuarse al inicio de la terapia con Actos. Es poco probable que la dosis de metformina requiera un ajuste debido a la hipoglucemia durante la terapia de combinación con Actos.
Insulina: Actos en combinación con insulina puede iniciarse a 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de insulina puede continuarse al inicio de la terapia con Actos. En pacientes que reciben Actos e insulina, la dosis de insulina puede reducirse entre un 10% y un 25% si el paciente informa hipoglucemia o si las concentraciones de glucosa en plasma disminuyen a menos de 100 mg / dL. Los ajustes adicionales deben individualizarse en función de la respuesta reductora de glucosa.
Dosis máxima recomendada
La dosis de Actos no debe exceder los 45 mg una vez al día en monoterapia o en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina.
No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética y metabolismo de fármacos).
La terapia con Actos no debe iniciarse si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles de transaminasas séricas (ALT mayor de 2.5 veces el límite superior de lo normal) al inicio de la terapia (ver PRECAUCIONES, Efectos generales, hepáticos y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática). Se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes del inicio de la terapia con Actos y periódicamente después (ver PRECAUCIONES, General, Efectos hepáticos).
No hay datos sobre el uso de Actos en pacientes menores de 18 años; por lo tanto, no se recomienda el uso de Actos en pacientes pediátricos.
No hay datos disponibles sobre el uso de Actos en combinación con otra tiazolidinediona.
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Cómo suministrado
Actos está disponible en tabletas de 15 mg, 30 mg y 45 mg de la siguiente manera:
Comprimido de 15 mg: comprimido blanco a blanquecino, redondo, convexo, sin puntaje con "Actos" en un lado y "15" en el otro, disponible en:
NDC 64764-151-04 Botellas de 30
NDC 64764-151-05 Botellas de 90
NDC 64764-151-06 Botellas de 500
Comprimido de 30 mg: comprimido blanco a blanquecino, redondo, plano, sin puntaje con "Actos" en un lado y "30" en el otro, disponible en:
NDC 64764-301-14 Botellas de 30
NDC 64764-301-15 Botellas de 90
NDC 64764-301-16 Botellas de 500
Comprimido de 45 mg: comprimido blanco a blanquecino, redondo, plano, sin puntaje con "Actos" en un lado y "45" en el otro, disponible en:
NDC 64764-451-24 Botellas de 30
NDC 64764-451-25 Botellas de 90
NDC 64764-451-26 Botellas de 500
ALMACENAMIENTO
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) [consulte Temperatura ambiente controlada de la USP]. Mantenga el recipiente bien cerrado y protéjalo de la humedad y la humedad.
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Referencias
- Deng, LJ y col. Efecto de gemfibrozil sobre la farmacocinética de pioglitazona. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 831-836, Tabla 1.
2. Jaakkola, T y col. Efecto de la rifampicina en la farmacocinética de la pioglitazona. Clin Pharmacol Brit Jour 2006; 61:1 70-78.
Solo Rx
Fabricado por:
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Osaka, Japón
Comercializado por:
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
One Takeda Parkway
Deerfield, IL 60015
Actos® es una marca registrada de Takeda Pharmaceutical Company Limited y utilizada bajo licencia por Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Todos los demás nombres de marcas registradas son propiedad de sus respectivos dueños.
Última actualización: 08/09
Actos, pioglitazona hcl, información del paciente (en inglés simple)
Información detallada sobre signos, síntomas, causas, tratamientos de diabetes
La información en esta monografía no está destinada a cubrir todos los usos, instrucciones, precauciones, interacciones farmacológicas o efectos adversos posibles. Esta información es generalizada y no pretende ser un consejo médico específico. Si tiene preguntas sobre los medicamentos que está tomando o desea obtener más información, consulte con su médico, farmacéutico o enfermero.
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