Riesgo de litio y suicidio en el trastorno bipolar
Los investigadores concluyen que el mantenimiento de litio proporciona un efecto protector sostenido contra los suicidas comportamiento en trastornos maníaco-depresivos, un beneficio que no se ha demostrado con ningún otro médico tratamiento.
¿Pueden el diagnóstico oportuno y el tratamiento de la depresión reducir el riesgo de suicidio? Los estudios de los efectos del tratamiento sobre la mortalidad en los principales trastornos del estado de ánimo siguen siendo poco frecuentes y se consideran difíciles de realizar éticamente. A pesar de las estrechas asociaciones del suicidio con los principales trastornos afectivos y la comorbilidad relacionada, la evidencia disponible es no concluyente sobre la reducción sostenida del riesgo de suicidio por la mayoría de los tratamientos que alteran el estado de ánimo, incluidos antidepresivos Estudios diseñados para evaluar los beneficios clínicos de los tratamientos estabilizadores del estado de ánimo en los trastornos bipolares, sin embargo, proporcione comparaciones de las tasas de suicidio con y sin tratamiento o con un tratamiento diferente condiciones Este cuerpo de investigación emergente proporciona evidencia consistente de tasas reducidas de suicidios e intentos durante el tratamiento a largo plazo con litio. Este efecto puede no generalizarse a las alternativas propuestas, particularmente la carbamazepina. Nuestros recientes estudios colaborativos internacionales encontraron evidencia convincente para la reducción prolongada de los riesgos suicidas durante tratamiento con litio, así como aumentos bruscos poco después de su interrupción, todo en estrecha asociación con la depresión recurrencias La depresión se redujo notablemente, y los intentos de suicidio fueron menos frecuentes, cuando el litio se suspendió gradualmente. Estos hallazgos indican que los estudios de los efectos del tratamiento a largo plazo sobre el riesgo de suicidio son factibles y que un diagnóstico y tratamiento más oportunos para todas las formas de depresión mayor, pero particularmente para la depresión bipolar, deberían reducir aún más el riesgo de suicidio.
INTRODUCCIÓN
El riesgo de mortalidad prematura aumenta significativamente en los trastornos bipolares maníaco-depresivos. (1-12) El riesgo mortal surge de tasas muy altas de suicidio en todos trastornos afectivos mayores, que son al menos tan grandes en la enfermedad bipolar como en la depresión mayor recurrente. (1, 2, 13-16) Una revisión de 30 estudios de estudios bipolares los pacientes con trastorno encontraron que el 19% de las muertes (rango en estudios del 6% al 60%) se debieron al suicidio. (2) Las tasas pueden ser más bajas en pacientes nunca hospitalizados, sin embargo. (6, 11, 12) Además del suicidio, la mortalidad probablemente también aumenta debido a trastornos médicos comórbidos relacionados con el estrés, incluidos los cardiovasculares y enfermedades pulmonares. (3-5, 7, 10) Las altas tasas de trastornos de consumo de sustancias comórbidas contribuyen aún más tanto a la mortalidad médica como a riesgo suicida (11, 17), especialmente en personas jóvenes (18), en quienes la violencia y el suicidio son las principales causas de muerte (11, 12, 19)
El suicidio está fuertemente asociado con la depresión concurrente en todas las formas de los trastornos afectivos mayores comunes. (2, 9, 20, 21) El riesgo mórbido de por vida para la depresión mayor puede ser tan alto como 10%, y la prevalencia de por vida de los trastornos bipolares probablemente excede el 2% de la población general si se presentan casos de síndrome bipolar tipo II (depresión con hipomanía) incluido. (2, 22, 23) Sin embargo, notablemente, solo una minoría de personas afectadas con estos altamente prevalentes, a menudo letales, pero generalmente los trastornos afectivos mayores tratables reciben un diagnóstico y tratamiento adecuados, y a menudo solo después de años de retraso o parcial tratamiento. (8, 9, 22, 24-28) A pesar de los graves efectos clínicos, sociales y económicos del suicidio, y su asociación muy común con los trastornos del estado de ánimo, los estudios específicos sobre los efectos de Los tratamientos que alteran el estado de ánimo sobre el riesgo de suicidio siguen siendo notablemente poco frecuentes e inadecuados para guiar la práctica clínica racional o una política de salud pública sólida. (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
En vista de la importancia clínica y de salud pública del suicidio en los trastornos maníaco-depresivos, y la rareza de Evidencia que demuestra que los tratamientos modernos que alteran el estado de ánimo reducen las tasas de suicidio, un nuevo cuerpo de investigación ha sido revisados. Indica una reducción significativa, sostenida y posiblemente única del comportamiento suicida durante el tratamiento a largo plazo con sales de litio. Estos importantes efectos no se han demostrado con otros tratamientos que alteran el estado de ánimo.
INVESTIGACIÓN TERAPÉUTICA EN SUICIDIO
A pesar del amplio uso clínico y el estudio intensivo de antidepresivos durante cuatro décadas, la evidencia de que alteran específicamente el comportamiento suicida o reducen el riesgo suicida a largo plazo. escaso e inconcluso. (9, 11, 17, 31-37) La introducción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos modernos que son mucho menos tóxicos en pacientes agudos una sobredosis que los medicamentos más antiguos parece no haberse asociado con una disminución en las tasas de suicidio. (34, 38) En cambio, su introducción puede haber estado asociada con un cambio hacia más medios letales de autodestrucción. (39) Encontramos solo un informe de una tasa significativamente menor de suicidio en pacientes deprimidos tratados con antidepresivos en comparación con placebo (0.65% vs 2.78% por año), con una tasa aún menor con un ISRS que con otros antidepresivos (0.50% vs 1.38% por año). (37) Sin embargo, las tasas de suicidio durante el tratamiento antidepresivo en ese el estudio fue mucho mayor que la tasa de población general de 0.010% a 0.015% por año, sin corregir para personas con trastornos del estado de ánimo y otras enfermedades asociadas con un mayor suicidio tarifas. (40)
La depresión bipolar representa gran parte o la mayor parte del tiempo que uno sufre de trastorno bipolar (24) y puede ser incapacitante o mortal. (2, 7, 11, 12) Sin embargo, el tratamiento es notable de este síndrome sigue siendo mucho menos estudiado que depresivo a depresión mayor unipolar maníaca, agitada o psicótica. (24, 38, 41) De hecho, la bipolaridad es típicamente un criterio para exclusión de los estudios de tratamiento antidepresivo, aparentemente para evitar el riesgo de pasar de las fases depresiva a maníaca, agitada o psicótica cuando los pacientes no están protegidos con litio u otro agente estabilizador del estado de ánimo. (38)
Las razones de la rareza de los estudios sobre los efectos de los tratamientos psiquiátricos modernos en las tasas de suicidio no están del todo claras. La investigación terapéutica sobre el suicidio está limitada éticamente de manera apropiada cuando la fatalidad es un potencial resultado, y particularmente cuando se requiere la interrupción del tratamiento en curso en una investigación protocolo. La interrupción del tratamiento se reconoce cada vez más como seguida de aumentos bruscos, al menos temporales, de la morbilidad que pueden exceder el riesgo mórbido asociado con la enfermedad no tratada. Este fenómeno evidentemente iatrogénico se ha asociado con la interrupción del tratamiento de mantenimiento con litio (42-46), antidepresivos (47) y otros agentes psicotrópicos. (44, 48) La mortalidad también puede aumentar después del tratamiento discontinuación. (9, 11, 21, 22) Tales reacciones pueden complicar el manejo clínico. Además, también pueden confundir muchos hallazgos de la investigación en el que típicamente se informa "fármaco vs. las comparaciones de placebo "pueden no representar contrastes directos de sujetos tratados versus no tratados cuando las condiciones de placebo representan la interrupción de un tratamiento en curso.
Para evitar tales riesgos, la mayoría de los estudios sobre los efectos del tratamiento en el suicidio han sido naturalistas o han examinado el comportamiento suicida post-hoc como un resultado no deseado de los ensayos de tratamiento controlado. Dichos estudios han proporcionado evidencia de que el tratamiento de mantenimiento con litio está asociado con un fuerte y posiblemente efecto protector único contra el comportamiento suicida en los trastornos afectivos mayores, y particularmente en los bipolares síndromes (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Además, el efecto protector del litio puede extenderse más ampliamente a todas las causas de mortalidad en estos trastornos, aunque esta posibilidad sigue siendo mucho menos estudiada. (2, 3, 5, 7)
Tasas de suicidio dentro y fuera de litio
Recientemente evaluamos todos los estudios disponibles sobre litio y suicidio desde la aparición del tratamiento de mantenimiento a largo plazo con litio en los trastornos depresivos maníacos a principios de los años setenta. Los estudios se identificaron mediante búsquedas bibliográficas informatizadas y referencias cruzadas de publicaciones sobre el tema, así como discutiendo los objetivos del Estudio con colegas que han realizado investigaciones sobre el tratamiento con litio o que pueden haber tenido acceso a datos no publicados sobre las tasas de suicidio en el trastorno bipolar. pacientes Buscamos datos que permitieran estimaciones de las tasas de suicidios intentados o completados en pacientes bipolares o muestras mixtas de pacientes con trastornos afectivos mayores que incluían maníaco-depresivos bipolares. Las tasas de suicidio durante el tratamiento de mantenimiento con litio se compararon con las tasas después de la interrupción del litio o en muestras similares no tratadas cuando dichos datos estaban disponibles.
Las tasas de suicidio durante el tratamiento de litio a largo plazo se determinaron para cada estudio y, cuando estén disponibles, las tasas de los pacientes suspendidos de litio o para pacientes comparables no tratados con un estabilizador del ánimo también fueron determinado. Las tasas de suicidio durante el tratamiento con litio no fueron significativamente mayores con un mayor número de sujetos o un seguimiento más prolongado. Sin embargo, muchos de los informes disponibles tenían fallas en uno o más aspectos. Las limitaciones incluyeron: (1) una falta común de control sobre tratamientos distintos al litio; (2) separación incompleta por diagnóstico o provisión de tasas separadas para intentos de suicidio y finalizaciones en algunos estudios; (3) la falta de comparaciones de períodos tratados y no tratados dentro de los sujetos o entre grupos; (4) estudio de menos de 50 sujetos / condiciones de tratamiento a pesar de la frecuencia relativamente baja de suicidio; (5) informes inconsistentes o imprecisos de tiempo en riesgo (la cantidad de tiempo que el paciente estuvo ausente); y (6) selección de pacientes con intentos de suicidio previos que pueden mostrar un sesgo hacia mayores tasas de suicidio en algunos estudios. Algunas de estas deficiencias se resolvieron contactando a los autores directamente. A pesar de sus limitaciones, creemos que los datos disponibles son de suficiente calidad e importancia para alentar una evaluación adicional.
La Tabla 1 resume los datos disponibles sobre las tasas de suicidios e intentos entre pacientes maníaco-depresivos con o sin litio, en base a metanálisis previamente informados (6) y nuevos e inéditos. Los resultados indican una reducción general del riesgo de casi siete veces, de 1.78 a 0.26 intentos de suicidio y suicidios por cada 100 pacientes-años en riesgo (o porcentaje de personas / año). En otro metaanálisis cuantitativo más reciente (L.T., inédito, 1999), evaluamos las tasas de mortalidad atribuidas a suicidio en los mismos estudios, así como en datos adicionales previamente no reportados amablemente proporcionados por colaboradores En el último análisis, basado en los resultados de 18 estudios y más de 5,900 sujetos maníaco-depresivos, encontramos un reducción similar del riesgo de una tasa de suicidios con un promedio de 1.83 ± 0.26 suicidios por 100 años-paciente en pacientes no tratado con litio (ya sea después de suspender o en grupos paralelos que no recibieron litio) a 0.26 ± 0.11 suicidios por 100 pacientes-años en pacientes con litio.
IMPLICACIONES DE HALLAZGOS
Los hallazgos actuales derivados de la literatura de investigación sobre litio y riesgo de suicidio indican una protección sustancial contra intentos de suicidio y muertes durante tratamiento de litio a largo plazo en pacientes con trastornos maníaco-depresivos bipolares, o en grupos mixtos de sujetos con trastornos afectivos mayores que incluían bipolar pacientes Si bien esta evidencia es fuerte y consistente en general, la relativa poca frecuencia de suicidio y el tamaño limitado de muchos los estudios requirieron la agrupación de datos para observar un efecto estadísticamente significativo que no se encontró en varios individuos estudios. Es probable que se requieran muestras grandes y largos tiempos de riesgo, o un conjunto de datos entre los estudios, en futuros estudios sobre los efectos del tratamiento sobre las tasas de suicidio.
También es importante enfatizar que el riesgo residual de suicidio observado, agrupado, mientras está en litio, aunque mucho más bajo que sin tratamiento con litio, sigue siendo grande y excede en gran medida a la población general tarifas. La tasa promedio de suicidios durante el tratamiento de mantenimiento con litio, en 0.26% por año (Tabla 1), es más de 20 veces mayor que la tasa de población general anual de aproximadamente 0.010% a 0.015%, que también incluye suicidios asociados con enfermedades psiquiátricas. (11, 40) La protección evidentemente incompleta contra el suicidio asociado con el tratamiento con litio puede reflejar limitaciones en la efectividad del tratamiento en sí y, muy probablemente, incumplimiento potencial del mantenimiento a largo plazo terapia.
Dado que el comportamiento suicida está estrechamente asociado con estados mixtos depresivos o disfóricos concurrentes en pacientes con trastorno bipolar (9, 11, 20), es probable que el riesgo residual de suicidio se asocie con una protección incompleta contra las recurrencias del estado de ánimo bipolar depresivo o mixto estados. Tradicionalmente, se ha considerado que el litio proporciona una mejor protección contra la manía que contra la depresión bipolar. (27, 38) En un estudio reciente de más de 300 sujetos bipolares I y II, encontramos que la morbilidad depresiva se redujo de 0,85 a 0,41 episodios por año (una mejora del 52%) y el tiempo de enfermedad se redujo del 24.3% al 10.6% (una reducción del 56%) antes versus durante el tratamiento de mantenimiento con litio. (23) Las mejoras en la manía o hipomanía fueron algo mayores, al 70% para tasas de episodios y 66% para el porcentaje de tiempo maníaco, con una mejora aún mayor en la hipomanía en los casos tipo 11 (84% menos episodios y 80% menos tiempo hipomaníaco) Las tasas de suicidio correspondientes cayeron de 2,3 a 0,36 intentos de suicidio por cada 100 pacientes-año (una mejora del 85%) durante el tratamiento de mantenimiento de litio en comparación con antes. (9, 20) Los hallazgos actuales indican un ahorro del 85% al crudo de suicidios e intentos completos (1.78 a 0.26% por año; ver tabla 1). Estas comparaciones sugieren que los efectos protectores del rango de litio: intentos de suicidio o suicidios ³ hipomanía> manía> depresión bipolar. Dado que el suicidio está estrechamente asociado con la depresión (11, 20), se deduce que una mejor protección contra la depresión bipolar debe ser una clave para limitar el riesgo suicida en los trastornos bipolares.
No está claro si la reducción de las tasas de suicidio durante el mantenimiento con litio refleja simplemente el efecto estabilizador del humor del litio, o si otras propiedades del litio también contribuyen. Además de la protección contra las recurrencias de estados depresivos bipolares y estados de ánimo mixtos estrechamente asociados con comportamiento suicida, los beneficios asociados importantes del tratamiento con litio posiblemente también contribuyan a la reducción de riesgo de suicidio Estos pueden incluir mejoras en la estabilidad emocional general, las relaciones interpersonales y seguimiento clínico sostenido, funcionamiento vocacional, autoestima y quizás comorbilidad reducida abuso de sustancias.
Una posibilidad alternativa es que el litio puede tener una acción psicobiológica distinta en casos de suicidio y quizás otros comportamientos agresivos, posiblemente reflejando acciones de litio para mejorar la serotonina prosencéfalo (38, 57) Esta hipótesis concuerda con la creciente evidencia de una asociación entre la deficiencia cerebral del funcionamiento de la serotonina y las conductas suicidas u otras conductas agresivas. (58-59) Si el litio protege contra el suicidio a través de su actividad serotoninérgica central, entonces las alternativas propuestas para litio con una farmacodinámica diferente puede no ser igualmente protectora contra el suicidio. Específicamente, los agentes estabilizadores del estado de ánimo que carecen de propiedades para mejorar la serotonina, incluida la mayoría de los anticonvulsivos (27, 38), podrían no proteger contra el suicidio y el litio. No sería prudente desde el punto de vista clínico suponer que todos los supuestos agentes estabilizadores del estado de ánimo brindan una protección similar contra el suicidio u otras conductas impulsivas o peligrosas.
Por ejemplo, los hallazgos de informes recientes de un estudio colaborativo europeo multicéntrico desafían la suposición de que todos los tratamientos efectivos que alteran el estado de ánimo tienen un impacto similar en las tasas de suicidio. Este estudio no encontró actos suicidas entre los pacientes con trastorno bipolar y esquizoafectivo mantenidos con litio, mientras que la carbamazepina el tratamiento se asoció con una tasa significativamente mayor de suicidios e intentos de suicidio en 1% a 2% de sujetos por año en riesgo. (60, 61) Los pacientes asignados a carbamazepina no habían sido descontinuados de litio (B. Müller-Oerlinghausen, comunicación escrita, mayo de 1997), que de otro modo podría haber aumentado el riesgo de forma iatrogénica. (8, 42-46) Una tasa de intentos de suicidio similar a la encontrada con carbamazepina en pacientes bipolares también se encontró entre pacientes con depresión unipolar recurrente que se mantuvieron a largo plazo en amitriptilina, con o sin neuroléptico. (60, 61) Estas observaciones provocativas con respecto a la carbamazepina y la amitriptilina indican la necesidad de evaluaciones específicas de otras alternativas propuestas para litio por su potencial protección a largo plazo contra el riesgo suicida en pacientes con trastorno bipolar.
Varias drogas se usan empíricamente para tratar a pacientes con trastorno bipolar, aunque permanecen en gran medida sin probar para una efectividad a largo plazo que estabilice el estado de ánimo. Además de la carbamazepina, estos incluyen los anticonvulsivos ácido valproico, gabapentina, lamotriginay topiramato. A veces se emplean bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo, nifedipina y nimodipina, y agentes antipsicóticos atípicos más nuevos, que incluyen clozapina y olanzapina se utilizan cada vez más para tratar a pacientes con trastorno bipolar, alentados en parte por la suposición de que el riesgo de discinesia tardía es bajo. La potencial efectividad antisuicida de estos agentes permanece sin examinar. Una excepción a este patrón es la clozapina, para la cual hay alguna evidencia de efectos antisuicidas y quizás otros antiagresivos, al menos en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia. (62) La clozapina a veces se usa, y puede ser efectiva, en pacientes con afectivo mayor que no responde al tratamiento o trastornos esquizoafectivos (63, 64), pero sus efectos antisuicidas en pacientes con trastorno bipolar aún no se han investigado Contrariamente a la hipótesis de que la actividad serotoninérgica puede contribuir a los efectos antisuicidas, la clozapina tiene una antiserotonina prominente. actividad, particularmente en los receptores 5-HT2A (65, 66), lo que sugiere que otros mecanismos pueden contribuir a su antisuicida informado efectos
EFECTOS DE DESCONTINUAR EL LITIO EN EL RIESGO DE SUICIDIO
Otro factor a considerar al interpretar los hallazgos relacionados con los efectos del tratamiento con litio sobre las tasas de suicidio es que La mayoría de los estudios analizados incluyeron comparaciones de las tasas de suicidio durante vs después de suspender el litio a largo plazo tratamiento. En un reciente estudio internacional de colaboración, encontramos que la interrupción clínica del tratamiento de mantenimiento de litio se asoció con un fuerte aumento del riesgo suicida en una muestra grande analizada retrospectivamente de pacientes bipolares I y II. (8, 9, 20, 21, 46) Las tasas de intentos de suicidio tuvieron disminuyó más de seis veces durante el tratamiento de mantenimiento con litio, en comparación con los años transcurridos entre el inicio de la enfermedad y el inicio del mantenimiento sostenido tratamiento (tabla 2). En estos pacientes, casi el 90% de los intentos de suicidio y suicidios potencialmente mortales ocurrieron durante el estado de ánimo mixto depresivo o disfórico estados y depresión severa previa, intentos de suicidio previos y una edad más temprana al inicio de la enfermedad predijeron significativamente el suicidio hechos.
En contraste sorprendente, después de suspender el litio (típicamente ante la insistencia del paciente después de una estabilidad prolongada), las tasas de suicidios e intentos aumentaron 14 veces en general (Tabla 2). En el primer año después de suspender el litio, la enfermedad afectiva recurrió en dos tercios de los pacientes, y las tasas de intentos de suicidio más muertes aumentaron 20 veces. Los suicidios fueron casi 13 veces más frecuentes después de suspender el litio (Tabla 2). Es de destacar que, en ocasiones posteriores al primer año sin litio, las tasas de suicidio eran prácticamente idénticas a los estimados para los años entre el inicio de la enfermedad y el inicio del litio sostenido mantenimiento. Estos hallazgos sugieren fuertemente que la interrupción del litio conlleva un riesgo adicional, no solo de recurrencia temprana de la morbilidad afectiva, sino también de un fuerte aumento en el comportamiento suicida a niveles muy superiores a las tasas encontradas antes del tratamiento, o en ocasiones posteriores a un año después de la interrupción tratamiento. Estos riesgos suicidas aumentados pueden estar relacionados con un impacto estresante de la interrupción del tratamiento en sí mismo que puede tener contribuyó a la mayoría de los contrastes mostrados en la Tabla 1 entre sujetos tratados con litio versus sujetos que interrumpieron uso de litio. (8)
Si la interrupción del litio es seguida por un mayor riesgo de suicidio asociado con la recurrencia de depresión bipolar o disforia, la interrupción lenta del tratamiento puede reducir la incidencia de suicidio. Los resultados preliminares alentadores indicaron que, después de la interrupción gradual del litio durante varias semanas, el riesgo suicida se redujo a la mitad (Tabla 2). (9, 21) La mediana del tiempo hasta la primera los episodios recurrentes de enfermedad aumentaron un promedio de cuatro veces después de la interrupción gradual versus rápida o abrupta del litio y el tiempo medio hasta la depresión bipolar se retrasó aproximadamente triple. (8, 45, 46) El aparente efecto protector de descontinuar gradualmente litio contra el riesgo suicida puede reflejar los beneficios altamente significativos de la interrupción gradual contra las recurrencias tempranas de los episodios afectivos como una variable de intervención clave (8).
Sobre los autores: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D. y John Hennen, Ph. D., del Programa de Trastornos Bipolares y Psicóticos del Hospital McLean, y el Consorcio Internacional para la Investigación del Trastorno Bipolar. El Dr. Baldessarini también es Profesor de Psiquiatría (Neurociencia) en la Facultad de Medicina de Harvard y Director de los Laboratorios de Investigación Psiquiátrica y del Programa de Psicofarmacología en McLean. Hospital.
Fuente: Psiquiatría primaria. 1999;6(9):51-56
siguiente: Descripción general de la terapia con lamotrigina (Lamictal) en el trastorno bipolar
~ biblioteca de trastorno bipolar
~ todos los artículos sobre trastorno bipolar
