Onglyza para el tratamiento de la diabetes
Nombre de la marca: Onglyza
Nombre genérico: saxagliptina
Forma de dosificación: tableta, recubierta con película
Contenido:
Indicaciones y uso
Dosificación y administración
Formas de dosificación y fortalezas
Contraindicaciones
Advertencias y precauciones
Reacciones adversas
Interacciones con la drogas
Uso en poblaciones específicas
Sobredosis
Descripción
Farmacología
Toxicología no clínica
Estudios clínicos
Cómo suministrado
Onglyza informacion de pacientes (en inglés simple)
Indicaciones y uso
Monoterapia y terapia combinada
Onglyza está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. [Ver Estudios clínicos].
Limitaciones importantes de uso
Onglyza no debe usarse para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.
Onglyza no se ha estudiado en combinación con insulina.
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Dosificación y administración
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Onglyza es de 2.5 mg o 5 mg una vez al día, independientemente de las comidas.
Pacientes con insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis de Onglyza en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl]> 50 ml / min).
La dosis de Onglyza es de 2.5 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, o con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requiere hemodiálisis (aclaramiento de creatinina [CrCl] â ‰ ¤50 mL / min). Onglyza debe administrarse después de la hemodiálisis. Onglyza no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.
Debido a que la dosis de Onglyza debe limitarse a 2.5 mg según la función renal, se recomienda la evaluación de la función renal antes del inicio de Onglyza y periódicamente después. La función renal se puede estimar a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o la fórmula Modificación de la dieta en la enfermedad renal. [Ver Farmacología Clínica, Farmacocinética.]
Inhibidores fuertes de CYP3A4 / 5
La dosis de Onglyza es de 2.5 mg una vez al día cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (p. Ej., ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). [Ver Interacciones con la drogas, Inhibidores de las enzimas CYP3A4 / 5 y Farmacología Clínica, Farmacocinética.]
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Formas de dosificación y fortalezas
- Los comprimidos de 5 mg de Onglyza (saxagliptina) son comprimidos recubiertos con película, rosados, biconvexos, redondos con "5" impreso en un lado y "4215" impreso en el reverso, en tinta azul.
- Los comprimidos de 2,5 mg de Onglyza (saxagliptina) son comprimidos redondos, de color amarillo pálido a amarillo claro, biconvexos, redondos, con "2.5" impreso en un lado y "4214" impreso en el reverso, en tinta azul.
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Contraindicaciones
Ninguna.
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Advertencias y precauciones
Usar con medicamentos conocidos por causar hipoglucemia
Los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, causan hipoglucemia. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con Onglyza. [Ver Reacciones adversas, Experiencia en ensayos clínicos.]
Resultados macrovasculares
No se han realizado estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Onglyza o cualquier otro medicamento antidiabético.
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Reacciones adversas
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, se observaron tasas de reacciones adversas en los ensayos clínicos de el fármaco no puede compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en práctica.
Monoterapia y terapia combinada complementaria
En dos ensayos de monoterapia controlados con placebo de 24 semanas de duración, los pacientes fueron tratados con Onglyza 2.5 mg diarios, Onglyza 5 mg diarios y placebo. También se realizaron tres ensayos de terapia combinada complementaria controlados con placebo de 24 semanas: uno con metformina, uno con tiazolidindiona (pioglitazona o rosiglitazona) y uno con gliburida. En estos tres ensayos, los pacientes fueron asignados al azar a terapia complementaria con Onglyza 2.5 mg diarios, Onglyza 5 mg diarios o placebo. Se incluyó un brazo de tratamiento con saxagliptina de 10 mg en uno de los ensayos de monoterapia y en el ensayo de combinación complementaria con metformina.
En un análisis agrupado preespecificado de los datos de 24 semanas (independientemente del rescate glucémico) de los dos ensayos de monoterapia, el complemento del ensayo de metformina, el complemento del ensayo de tiazolidinediona (TZD), y el complemento al ensayo de gliburida, la incidencia general de eventos adversos en pacientes tratados con Onglyza 2.5 mg y Onglyza 5 mg fue similar al placebo (72.0% y 72.2% versus 70.6%, respectivamente). La interrupción de la terapia debido a eventos adversos ocurrió en 2.2%, 3.3% y 1.8% de los pacientes que recibieron Onglyza 2.5 mg, Onglyza 5 mg y placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes (informados en al menos 2 pacientes tratados con Onglyza 2.5 mg o al menos 2 pacientes tratados con Onglyza 5 mg) asociados con la interrupción prematura de la terapia incluyeron linfopenia (0.1% y 0.5% versus 0%, respectivamente), erupción cutánea (0.2% y 0.3% versus 0.3%), la creatinina en sangre aumentó (0.3% y 0% versus 0%), y la creatina fosfoquinasa en sangre aumentó (0.1% y 0.2% versus 0%). Las reacciones adversas en este análisis agrupado informaron (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en â ‰ ¥ 5% de los pacientes tratados con Onglyza 5 mg, y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo se muestran en Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas (independientemente de la evaluación del investigador de la causalidad) en ensayos controlados con placebo * Informado en â ‰ ¥ 5% de pacientes tratados con Onglyza 5 mg y más comúnmente que en pacientes tratados con Placebo
| Número (%) de pacientes | ||
|---|---|---|
| Onglyza 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
| * Los 5 ensayos controlados con placebo incluyen dos ensayos de monoterapia y un ensayo de terapia de combinación complementaria con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona o gliburida. La tabla muestra datos de 24 semanas independientemente del rescate glucémico. | ||
| Infección del tracto respiratorio superior | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
| Infección del tracto urinario | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
| Dolor de cabeza | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
En pacientes tratados con Onglyza 2.5 mg, el dolor de cabeza (6.5%) fue la única reacción adversa reportada a una tasa de ≤ 5% y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo.
En este análisis agrupado, las reacciones adversas que se informaron en â ‰ ¥ 2% de los pacientes tratados con Onglyza 2.5 mg o Onglyza 5 mg y â ‰ ¥ 1% más frecuentemente en comparación con placebo incluyeron: sinusitis (2.9% y 2.6% versus 1.6%, respectivamente), dolor abdominal (2.4% y 1.7% versus 0.5%), gastroenteritis (1.9% y 2.3% versus 0.9%) y vómitos (2.2% y 2.3% versus 1.3% )
En el complemento al ensayo TZD, la incidencia de edema periférico fue mayor para Onglyza 5 mg versus placebo (8.1% y 4.3%, respectivamente). La incidencia de edema periférico para Onglyza 2.5 mg fue del 3.1%. Ninguna de las reacciones adversas notificadas de edema periférico resultó en la suspensión del fármaco del estudio. Las tasas de edema periférico para Onglyza 2.5 mg y Onglyza 5 mg versus placebo fueron 3.6% y 2% versus 3% administrados en monoterapia, 2.1% y 2.1% versus 2.2% administrados como terapia complementaria a metformina, y 2.4% y 1.2% versus 2.2% administrados como terapia complementaria para gliburida
La tasa de incidencia de fracturas fue de 1.0 y 0.6 por 100 pacientes-año, respectivamente, para Onglyza (análisis agrupado de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg) y placebo. La tasa de incidencia de eventos de fractura en pacientes que recibieron Onglyza no aumentó con el tiempo. No se ha establecido la causalidad y los estudios no clínicos no han demostrado efectos adversos de saxagliptina en los huesos.
Se observó un evento de trombocitopenia, consistente con un diagnóstico de púrpura trombocitopénica idiopática, en el programa clínico. La relación de este evento con Onglyza no se conoce.
Reacciones adversas asociadas con Onglyza coadministrado con metformina en pacientes sin tratamiento previo con diabetes tipo 2
La Tabla 2 muestra las reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en â ‰ ¥ 5% de los pacientes participando en un ensayo adicional de 24 semanas, con control activo de Onglyza y metformina coadministrados en tratamiento sin tratamiento previo pacientes
Tabla 2: Terapia inicial con combinación de Onglyza y metformina en pacientes sin tratamiento previo: reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación del investigador de causalidad) en â ‰ ¥ 5% de pacientes tratados con terapia combinada de Onglyza 5 mg más metformina (y más comúnmente que en pacientes tratados con metformina Solo)
| Número (%) de pacientes | ||
|---|---|---|
| Onglyza 5 mg + Metformina * N = 320 |
Metformina * N = 328 |
|
| * La metformina se inició con una dosis inicial de 500 mg diarios y se tituló hasta un máximo de 2000 mg diarios. | ||
| Dolor de cabeza | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
| Nasofaringitis | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
Hipoglucemia
Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia; no se requirió una medición concurrente de glucosa. En el complemento al estudio de gliburida, la incidencia general de hipoglucemia reportada fue mayor para Onglyza 2.5 mg y Onglyza 5 mg (13.3% y 14.6%) versus placebo (10.1%). La incidencia de hipoglucemia confirmada en este estudio, definida como síntomas de hipoglucemia acompañada de un El valor de glucosa por punción digital de â â ¤50 mg / dL fue de 2.4% y 0.8% para Onglyza 2.5 mg y Onglyza 5 mg y 0.7% para placebo. La incidencia de hipoglucemia reportada para Onglyza 2.5 mg y Onglyza 5 mg versus placebo administrado como monoterapia fue 4.0% y 5.6% versus 4.1%, respectivamente, 7.8% y 5.8% versus 5% administrado como terapia complementaria a metformina, y 4.1% y 2.7% versus 3.8% administrado como terapia complementaria para TZD La incidencia de hipoglucemia notificada fue del 3,4% en pacientes sin tratamiento previo que recibieron Onglyza 5 mg más metformina y del 4,0% en pacientes que recibieron metformina sola.
Reacciones hipersensibles
Eventos relacionados con la hipersensibilidad, como la urticaria y el edema facial en el análisis agrupado de 5 estudios hasta la semana 24 se informó en 1.5%, 1.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron Onglyza 2.5 mg, Onglyza 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos eventos en pacientes que recibieron Onglyza requirió hospitalización o fueron reportados como potencialmente mortales por los investigadores. Un paciente tratado con saxagliptina en este análisis agrupado suspendió debido a urticaria generalizada y edema facial.
Signos vitales
No se han observado cambios clínicamente significativos en los signos vitales en pacientes tratados con Onglyza.
Pruebas de laboratorio
Recuentos absolutos de linfocitos
Hubo una disminución media relacionada con la dosis en el recuento absoluto de linfocitos observado con Onglyza. A partir de un recuento medio de linfocitos absoluto de referencia de aproximadamente 2200 células / microL, las disminuciones medias de aproximadamente 100 y 120 células / microL con Onglyza 5 mg y 10 mg, respectivamente, en relación con el placebo se observaron a las 24 semanas en un análisis agrupado de cinco estudios clínicos controlados con placebo. estudios. Se observaron efectos similares cuando se administró 5 mg de Onglyza en combinación inicial con metformina en comparación con metformina sola. No se observaron diferencias para Onglyza 2.5 mg con respecto al placebo. La proporción de pacientes que reportaron tener un recuento de linfocitos â ‰ ¤750 células / microL fue de 0.5%, 1.5%, 1.4% y 0.4% en los grupos de saxagliptina 2.5 mg, 5 mg, 10 mg y placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, la recurrencia no se observó con la exposición repetida a Onglyza, aunque algunos pacientes tuvieron disminuciones recurrentes tras el reexposición que llevaron a la interrupción de Onglyza. Las disminuciones en el recuento de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas clínicamente relevantes.
Se desconoce la importancia clínica de esta disminución en el recuento de linfocitos en relación con el placebo. Cuando esté clínicamente indicado, como en situaciones de infección inusual o prolongada, se debe medir el recuento de linfocitos. Se desconoce el efecto de Onglyza sobre el recuento de linfocitos en pacientes con anomalías linfocitarias (por ejemplo, virus de inmunodeficiencia humana).
Plaquetas
Onglyza no demostró un efecto clínicamente significativo o consistente en el recuento de plaquetas en los seis ensayos clínicos de seguridad y eficacia controlados, doble ciego.
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Interacciones con la drogas
Inductores de enzimas CYP3A4 / 5
La rifampicina disminuyó significativamente la exposición a saxagliptina sin cambios en el área bajo la curva de concentración de tiempo (AUC) de su metabolito activo, 5-hidroxi saxagliptina. La inhibición de la actividad de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) en plasma durante un intervalo de dosis de 24 horas no se vio afectada por la rifampicina. Por lo tanto, no se recomienda el ajuste de la dosis de Onglyza. [Ver Farmacología Clínica, Farmacocinética.]
Inhibidores de las enzimas CYP3A4 / 5
Inhibidores moderados de CYP3A4 / 5
Diltiazem aumentó la exposición de saxagliptina. Se anticipan aumentos similares en las concentraciones plasmáticas de saxagliptina en presencia de otros CYP3A4 / 5 moderados inhibidores (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, jugo de toronja y verapamilo); sin embargo, no se recomienda el ajuste de la dosis de Onglyza. [Ver Farmacología Clínica, Farmacocinética.]
Inhibidores fuertes de CYP3A4 / 5
El ketoconazol aumentó significativamente la exposición a saxagliptina. Se anticipan aumentos significativos similares en las concentraciones plasmáticas de saxagliptina con otros inhibidores potentes de CYP3A4 / 5 (por ejemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). La dosis de Onglyza debe limitarse a 2.5 mg cuando se coadministra con un inhibidor potente de CYP3A4 / 5. [Ver Dosificación y administración, Inhibidores fuertes de CYP3A4 / 5 y Farmacología Clínica, Farmacocinética.]
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Uso en poblaciones específicas
El embarazo
Embarazo Categoría B
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Onglyza, como otros medicamentos antidiabéticos, debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
La saxagliptina no fue teratogénica en ninguna dosis probada cuando se administró a ratas y conejas preñadas durante períodos de organogénesis. La osificación incompleta de la pelvis, una forma de retraso en el desarrollo, se produjo en ratas a una dosis de 240 mg / kg, o aproximadamente 1503 y 66 veces la exposición humana a saxagliptina y el metabolito activo, respectivamente, a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 5 mg. La toxicidad materna y el peso corporal fetal reducido se observaron a 7986 y 328 veces la exposición humana en el MRHD para saxagliptina y el metabolito activo, respectivamente. Se produjeron variaciones esqueléticas menores en conejos a una dosis tóxica para la madre de 200 mg / kg, o aproximadamente 1432 y 992 veces la MRHD. Cuando se administró a ratas en combinación con metformina, la saxagliptina no fue teratogénica ni embrioletal a exposiciones 21 veces mayores que la saxagliptina MRHD. La administración combinada de metformina con una dosis más alta de saxagliptina (109 veces la MRHD de saxagliptina) se asoció con craneoraquisquisis (un defecto raro del tubo neural caracterizado por el cierre incompleto del cráneo y la columna vertebral) en dos fetos de un sola presa Las exposiciones a metformina en cada combinación fueron 4 veces la exposición humana de 2000 mg diarios.
La saxagliptina administrada a ratas hembras desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia dio como resultado una disminución del peso corporal en machos y descendencia femenina solo a dosis tóxicas para la madre (exposiciones â ‰ ¥ 1629 y 53 veces saxagliptina y su metabolito activo en el MRHD). No se observó toxicidad funcional o conductual en las crías de ratas a las que se les administró saxagliptina a ninguna dosis.
La saxagliptina cruza la placenta hacia el feto después de la dosificación en ratas preñadas.
Madres lactantes
La saxagliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en una proporción aproximada de 1: 1 con las concentraciones plasmáticas del fármaco. No se sabe si saxagliptina se secreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se secretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Onglyza a una mujer lactante.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Onglyza en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En los seis ensayos clínicos de seguridad y eficacia doble ciego y controlados de Onglyza, 634 (15,3%) de los 4148 pacientes asignados al azar tenían 65 años o más, y 59 (1,4%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de 65 años de edad y pacientes más jóvenes. Si bien esta experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
La saxagliptina y su metabolito activo se eliminan en parte por el riñón. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis en los ancianos de acuerdo con la función renal. [Ver Dosificación y administración, Pacientes con insuficiencia renal y Farmacología Clínica, Farmacocinética.]
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Sobredosis
En un ensayo clínico controlado, una vez al día, Onglyza administrado por vía oral en sujetos sanos a dosis de hasta 400 mg al día durante 2 semanas. (80 veces el MRHD) no tuvo reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis y ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc o el corazón Velocidad.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado según lo indique el estado clínico del paciente. La hexagliptina y su metabolito activo se eliminan mediante hemodiálisis (23% de la dosis durante 4 horas).
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Descripción
La saxagliptina es un inhibidor activo por vía oral de la enzima DPP4.
El monohidrato de saxagliptina se describe químicamente como (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.13,7] dec-1-il) acetil] -2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carbonitrilo, monohidrato o (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino - 2 - (3 - hidroxiadamantan - 1 - il) acetil] - 2 - azabiciclo [3.1.0] hexano - 3 - carbonitrilo hidratar. La fórmula empírica es C18H25norte3O2-H2O y el peso molecular es 333.43. La fórmula estructural es:
El monohidrato de saxagliptina es un polvo cristalino no higroscópico, de color blanco a amarillo claro o marrón claro. Es escasamente soluble en agua a 24 ° C ± 3 ° C, ligeramente soluble en acetato de etilo y soluble en metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, acetona y polietilenglicol 400 (PEG 400).
Cada comprimido recubierto con película de Onglyza para uso oral contiene 2,79 mg de clorhidrato de saxagliptina (anhidro) equivalente a 2,5 mg de saxagliptina o 5,58 mg de saxagliptina hidrocloruro (anhidro) equivalente a 5 mg de saxagliptina y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. Además, el recubrimiento de película contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco y óxidos de hierro.
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Farmacología Clínica
Mecanismo de acción
Aumento de las concentraciones de las hormonas incretinas como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y dependiente de glucosa El polipéptido insulinotrópico (GIP) se libera en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado en respuesta a comidas Estas hormonas provocan la liberación de insulina de las células beta pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa, pero son inactivadas por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) en cuestión de minutos. GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que reduce la producción de glucosa hepática. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 se reducen pero la respuesta de insulina a GLP-1 se conserva. La saxagliptina es un inhibidor de la DPP4 competitivo que ralentiza la inactivación de las hormonas incretinas, lo que aumenta su flujo sanguíneo concentraciones y reducción de las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandial de manera dependiente de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 mellitus
Farmacodinámica
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración de Onglyza inhibe la actividad de la enzima DPP4 durante un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de DPP4 resultó en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de activo GLP-1 y GIP, disminución de las concentraciones de glucagón y aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células beta pancreáticas. El aumento de la insulina y la disminución del glucagón se asociaron con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y reducción de la excursión de glucosa después de una carga de glucosa oral o una comida.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de 4 vías, estudio comparativo activo con moxifloxacina en 40 sujetos sanos, Onglyza no se asoció con una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o la frecuencia cardíaca a dosis diarias de hasta 40 mg (8 veces el MRHD).
Farmacocinética
La farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo, 5-hidroxi saxagliptina, fue similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La Cmax y los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito activo aumentaron proporcionalmente en el rango de dosis de 2.5 a 400 mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, los valores medios de AUC en plasma para saxagliptina y su metabolito activo fueron 78 ng-h / ml y 214 ng-h / ml, respectivamente. El plasma correspondiente Cmax los valores fueron 24 ng / ml y 47 ng / ml, respectivamente. La variabilidad promedio (% CV) para AUC y Cmax tanto para saxagliptina como para su metabolito activo fue inferior al 25%.
No se observó acumulación apreciable ni de saxagliptina ni de su metabolito activo con dosis repetidas una vez al día a cualquier nivel de dosis. No se observó dependencia de la dosis y el tiempo en el aclaramiento de saxagliptina y su metabolito activo durante 14 días de dosificación una vez al día con saxagliptina a dosis que varían de 2.5 a 400 mg.
Absorción
La mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) después de la dosis de 5 mg una vez al día fue de 2 horas para saxagliptina y 4 horas para su metabolito activo. La administración con una comida rica en grasas resultó en un aumento de Tmax de saxagliptina por aproximadamente 20 minutos en comparación con las condiciones de ayuno. Hubo un aumento del 27% en el AUC de saxagliptina cuando se administra con una comida en comparación con las condiciones de ayuno. Onglyza puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
La unión a proteínas in vitro de saxagliptina y su metabolito activo en suero humano es insignificante. Por lo tanto, no se espera que los cambios en los niveles de proteína en sangre en varios estados de enfermedad (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática) alteren la disposición de saxagliptina.
Metabolismo
El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). El metabolito principal de la saxagliptina también es un inhibidor de DPP4, que es la mitad de potente que la saxagliptina. Por lo tanto, los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 / 5 alterarán la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo. [Ver Interacciones con la drogas.]
Excreción
La saxagliptina se elimina por vía renal y hepática. Después de una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24%, 36% y 75% de la dosis se excretó en la orina como saxagliptina, su metabolito activo y radioactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal promedio de saxagliptina (~ 230 ml / min) fue mayor que la tasa de filtración glomerular promedio estimada (~ 120 ml / min), lo que sugiere una excreción renal activa. Se recuperó un total del 22% de la radiactividad administrada en heces que representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y / o el fármaco no absorbido del tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral única de Onglyza 5 mg a sujetos sanos, la vida media terminal plasmática media (t1/2) para saxagliptina y su metabolito activo fue de 2.5 y 3.1 horas, respectivamente.
Poblaciones Específicas
Insuficiencia renal
Se realizó un estudio abierto de dosis única para evaluar la farmacocinética de saxagliptina (dosis de 10 mg) en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica (N = 8 por grupo) en comparación con sujetos con insuficiencia renal normal función. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada en función del aclaramiento de creatinina como leve (> 50 a ‰80 ¤ mL / min), moderado (30 a â ‰ ¤50 mL / min) y severo (<30 mL / min), así como pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis. El aclaramiento de creatinina se estimó a partir de la creatinina sérica con base en la fórmula de Cockcroft-Gault:
CrCl = [140 ∠’edad (años)] × peso (kg) {× 0.85 para pacientes femeninas}
[72 × creatinina sérica (mg / dL)]
El grado de insuficiencia renal no afectó la Cmax de saxagliptina o su metabolito activo. En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito activo fueron 20% y 70% más altos, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Debido a que los aumentos de esta magnitud no se consideran clínicamente relevantes, no se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, los valores de AUC de saxagliptina y su actividad metabolito fueron hasta 2.1 y 4.5 veces más altos, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con insuficiencia renal normal función. Para lograr exposiciones plasmáticas de saxagliptina y su metabolito activo similar a las de pacientes con función renal normal, la dosis recomendada es de 2.5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, así como en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren hemodiálisis. Saxagliptina se elimina por hemodiálisis.
Deterioro hepático
En sujetos con insuficiencia hepática (clases de Child-Pugh A, B y C), media Cmax y el AUC de saxagliptina fueron hasta un 8% y un 77% más altos, respectivamente, en comparación con los controles sanos pareados después de la administración de una dosis única de 10 mg de saxagliptina. La C correspondientemax y AUC del metabolito activo fueron hasta 59% y 33% más bajos, respectivamente, en comparación con los controles sanos emparejados. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Índice de masa corporal
No se recomienda ajustar la dosis en función del índice de masa corporal (IMC) que no se identificó como significativo covariable sobre el aclaramiento aparente de saxagliptina o su metabolito activo en la población farmacocinética análisis.
Género
No se recomienda ajustar la dosis según el sexo. No se observaron diferencias en la farmacocinética de saxagliptina entre hombres y mujeres. En comparación con los hombres, las mujeres tenían aproximadamente un 25% más de valores de exposición al metabolito activo que los hombres, pero es poco probable que esta diferencia tenga relevancia clínica. El género no se identificó como una covariable significativa en el aclaramiento aparente de saxagliptina y su metabolito activo en el análisis farmacocinético de la población.
Geriátrico
No se recomienda ajustar la dosis solo en función de la edad. Los sujetos de edad avanzada (65-80 años) tenían 23% y 59% mayor media geométrica Cmax y valores geométricos medios de AUC, respectivamente, para saxagliptina que sujetos jóvenes (18-40 años). Las diferencias en la farmacocinética de metabolitos activos entre los sujetos ancianos y jóvenes generalmente reflejan las diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina. La diferencia entre la farmacocinética de saxagliptina y el metabolito activo en jóvenes y ancianos. Es probable que los sujetos se deban a múltiples factores, incluida la disminución de la función renal y la capacidad metabólica con edad creciente La edad no se identificó como una covariable significativa en el aclaramiento aparente de saxagliptina y su metabolito activo en el análisis farmacocinético de la población.
Pediátrico
No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de saxagliptina en pacientes pediátricos.
Raza y etnia
No se recomienda ajustar la dosis según la raza. El análisis farmacocinético de la población comparó la farmacocinética de saxagliptina y su actividad metabolito en 309 sujetos caucásicos con 105 sujetos no caucásicos (que consta de seis raciales grupos). No se detectaron diferencias significativas en la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo entre estas dos poblaciones.
Interacciones farmacológicas
Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
El metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por CYP3A4 / 5.
En estudios in vitro, saxagliptina y su metabolito activo no inhibieron CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Por lo tanto, no se espera que saxagliptina altere el aclaramiento metabólico de los medicamentos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. La saxagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) pero no es un inhibidor o inductor significativo de la P-gp.
La unión a proteínas in vitro de saxagliptina y su metabolito activo en suero humano es insignificante. Por lo tanto, la unión a proteínas no tendría una influencia significativa en la farmacocinética de saxagliptina u otras drogas.
Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas
Efectos de saxagliptina en otras drogas
En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe a continuación, la saxagliptina no alteró significativamente farmacocinética de metformina, gliburida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem o ketoconazol.
Metformina: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1000 mg), un sustrato de hOCT-2, no alteró la farmacocinética de metformina en sujetos sanos. Por lo tanto, Onglyza no es un inhibidor del transporte mediado por hOCT-2.
Gliburida: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y gliburida (5 mg), un sustrato de CYP2C9, aumentó el plasma Cmax de gliburida en un 16%; sin embargo, el AUC de gliburida no se modificó. Por lo tanto, Onglyza no inhibe significativamente el metabolismo mediado por CYP2C9.
Pioglitazona: la administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato de CYP2C8, aumentó el plasma Cmax de pioglitazona en un 14%; sin embargo, el AUC de pioglitazona no se modificó.
Digoxina: la administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y digoxina (0.25 mg), un sustrato de P-gp, no alteró la farmacocinética de la digoxina. Por lo tanto, Onglyza no es un inhibidor o inductor del transporte mediado por P-gp.
Simvastatina: la administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4 / 5, no alteró la farmacocinética de simvastatina. Por lo tanto, Onglyza no es un inhibidor o inductor del metabolismo mediado por CYP3A4 / 5.
Diltiazem: la administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y diltiazem (formulación de acción prolongada de 360 mg en estado estacionario), un inhibidor moderado de CYP3A4 / 5, aumentó el plasma Cmax de diltiazem en un 16%; sin embargo, el AUC de diltiazem no cambió.
Ketoconazol: administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y dosis múltiples de ketoconazol (200 mg cada 12 horas a estado estacionario), un fuerte inhibidor de CYP3A4 / 5 y P-gp, disminuyó la Cmax plasmática y el AUC de ketoconazol en un 16% y 13%, respectivamente.
Efectos de otras drogas en saxagliptina
Metformina: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1000 mg), un sustrato de hOCT-2, disminuyó la Cmax de saxagliptina en un 21%; sin embargo, las AUC no cambiaron.
Gliburida: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y gliburida (5 mg), un sustrato de CYP2C9, aumentó la Cmax de saxagliptina en un 8%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no se modificó.
Pioglitazona: coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato CYP2C8 (mayor) y CYP3A4 (menor), no alteró la farmacocinética de saxagliptina
Digoxina: la administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y digoxina (0,25 mg), un sustrato de P-gp, no alteró la farmacocinética de saxagliptina.
Simvastatina: la administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4 / 5, aumentó el Cmax de saxagliptina en un 21%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no se modificó.
Diltiazem: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y diltiazem (formulación de acción prolongada de 360 mg en estado estacionario), un inhibidor moderado de CYP3A4 / 5, aumentó el Cmax de saxagliptina en un 63% y el AUC en 2,1 veces. Esto se asoció con una disminución correspondiente en la Cmax y AUC del metabolito activo en un 44% y 36%, respectivamente.
Ketoconazol: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y ketoconazol (200 mg cada 12 horas en estado estacionario), un fuerte inhibidor de CYP3A4 / 5 y P-gp, aumentó la Cmax para saxagliptina en un 62% y el AUC en 2,5 veces. Esto se asoció con una disminución correspondiente en la Cmax y AUC del metabolito activo en un 95% y 91%, respectivamente.
En otro estudio, la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (20 mg) y ketoconazol (200 mg cada 12 horas en estado estacionario) aumentó la Cmax y AUC de saxagliptina en 2,4 veces y 3,7 veces, respectivamente. Esto se asoció con una disminución correspondiente en la Cmax y AUC del metabolito activo en 96% y 90%, respectivamente.
Rifampicina: la administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (5 mg) y rifampicina (600 mg QD en estado estacionario) disminuyó la Cmax y AUC de saxagliptina en un 53% y 76%, respectivamente, con un aumento correspondiente en Cmax (39%) pero sin cambios significativos en el AUC plasmático del metabolito activo.
Omeprazol: administración conjunta de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y omeprazol (40 mg), un CYP2C19 (principal) y el sustrato CYP3A4, un inhibidor de CYP2C19 y un inductor de MRP-3, no alteraron la farmacocinética de saxagliptina
Hidróxido de aluminio + hidróxido de magnesio + simeticona: administración conjunta de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y un el líquido que contiene hidróxido de aluminio (2400 mg), hidróxido de magnesio (2400 mg) y simeticona (240 mg) disminuyó el Cmax de saxagliptina en un 26%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no se modificó.
Famotidina: la administración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) 3 horas después de una dosis única de famotidina (40 mg), un inhibidor de hOCT-1, hOCT-2 y hOCT-3, aumentó la Cmax de saxagliptina en un 14%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no se modificó.
parte superior
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
La saxagliptina no indujo tumores ni en ratones (50, 250 y 600 mg / kg) ni en ratas (25, 75, 150 y 300 mg / kg) a las dosis más altas evaluadas. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes a aproximadamente 870 (machos) y 1165 (hembras) veces la exposición humana en la MRHD de 5 mg / día. En ratas, las exposiciones fueron aproximadamente 355 (machos) y 2217 (hembras) veces la MRHD.
La saxagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en un ensayo bacteriano Ames in vitro, un ensayo de citogenética in vitro en humanos primarios linfocitos, un ensayo de micronúcleos orales in vivo en ratas, un estudio de reparación de ADN oral in vivo en ratas y un estudio de citogenética oral in vivo / in vitro en sangre periférica de ratas linfocitos El metabolito activo no fue mutagénico en un ensayo bacteriano de Ames in vitro.
En un estudio de fertilidad en ratas, los machos fueron tratados con dosis de sonda oral durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta el horario programado. terminación (aproximadamente 4 semanas en total) y las hembras fueron tratadas con dosis de sonda oral durante 2 semanas antes del apareamiento hasta la gestación día 7 No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad con exposiciones de aproximadamente 603 (hombres) y 776 (mujeres) veces la MRHD. Dosis más altas que provocaron toxicidad materna también aumentaron las resorciones fetales (aproximadamente 2069 y 6138 veces la MRHD). Se observaron efectos adicionales sobre el ciclo estral, la fertilidad, la ovulación y la implantación a aproximadamente 6138 veces la MRHD.
Toxicología animal
La saxagliptina produjo cambios adversos en la piel en las extremidades de los monos cynomolgus (costras y / o ulceración de la cola, los dedos, el escroto y / o la nariz). Las lesiones cutáneas eran reversibles a 20 ¥ 20 veces la MRHD, pero en algunos casos eran irreversibles y necrotizantes a exposiciones más altas. No se observaron cambios adversos en la piel en exposiciones similares a (1 a 3 veces) la MRHD de 5 mg. No se han observado correlaciones clínicas con lesiones cutáneas en monos en ensayos clínicos con humanos de saxagliptina.
parte superior
Estudios clínicos
Onglyza se ha estudiado como monoterapia y en combinación con terapia con metformina, gliburida y tiazolidindiona (pioglitazona y rosiglitazona). Onglyza no se ha estudiado en combinación con insulina.
Un total de 4148 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar en seis ensayos clínicos controlados, doble ciego, realizados para evaluar la seguridad y la eficacia glucémica de Onglyza. Un total de 3021 pacientes en estos ensayos fueron tratados con Onglyza. En estos ensayos, la edad media fue de 54 años, y el 71% de los pacientes eran caucásicos, el 16% eran asiáticos, el 4% eran negros y el 9% pertenecían a otros grupos raciales. Otros 423 pacientes, incluidos 315 que recibieron Onglyza, participaron en un estudio controlado con placebo, con un rango de dosis de 6 a 12 semanas de duración.
En estos seis ensayos doble ciego, Onglyza se evaluó a dosis de 2.5 mg y 5 mg una vez al día. Tres de estos ensayos también evaluaron una dosis de saxagliptina de 10 mg diarios. La dosis diaria de 10 mg de saxagliptina no proporcionó mayor eficacia que la dosis diaria de 5 mg. El tratamiento con Onglyza en todas las dosis produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la hemoglobina A1c (A1C), glucosa en plasma en ayunas (FPG) y glucosa posprandial de 2 horas (PPG) después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral estándar (OGTT), en comparación con controlar. Se observaron reducciones en A1C en todos los subgrupos, incluido el sexo, la edad, la raza y el IMC basal.
Onglyza no se asoció con cambios significativos desde el inicio en el peso corporal o los lípidos séricos en ayunas en comparación con el placebo.
Monoterapia
Un total de 766 pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio (A1C â â ¥ 7% a â ‰ ¤10%) participó en dos ensayos de 24 semanas, doble ciego, controlados con placebo que evaluaron la eficacia y seguridad de Onglyza monoterapia
En el primer ensayo, luego de una dieta de ciego simple de 2 semanas, ejercicio y período de introducción de placebo, 401 pacientes fueron asignados al azar a 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de Onglyza o placebo. Los pacientes que no lograron cumplir objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con terapia de rescate con metformina, añadida a placebo u Onglyza. La eficacia se evaluó en la última medición antes de la terapia de rescate para pacientes que necesitan rescate. La titulación de dosis de Onglyza no estaba permitida.
El tratamiento con Onglyza 2.5 mg y 5 mg diarios proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con el placebo (Tabla 3). El porcentaje de pacientes que descontinuaron por falta de control glucémico o que fueron rescatados por reunirse previamente especificados los criterios glucémicos fueron del 16% en el grupo de tratamiento con Onglyza 2.5 mg, del 20% en el grupo de tratamiento con Onglyza 5 mg y del 26% en el grupo grupo placebo
Tabla 3: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio controlado con placebo de monoterapia con Onglyza en pacientes con diabetes tipo 2 *
| Parámetro de eficacia | Onglyza 2.5 mg N = 102 |
Onglyza 5 mg N = 106 |
Placebo N = 95 |
|---|---|---|---|
| * Población con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio o la última observación antes de la terapia de rescate con metformina para pacientes que necesitan rescate. | |||
| †Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de referencia. | |||
| C valor p <0,0001 en comparación con placebo | |||
| § valor p <0.05 comparado con placebo | |||
| ¶ La importancia no se probó para el PPG de 2 horas para la dosis de 2.5 mg de Onglyza. | |||
| Hemoglobina a1c (%) | N = 100 | N = 103 | N = 92 |
| Línea de base (media) | 7.9 | 8.0 | 7.9 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −0.4 | −0.5 | +0.2 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −0.6C | −0.6C | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−0.9, −0.3) | (−0.9, −0.4) | |
| Porcentaje de pacientes que logran A1C <7% | 35% (35/100) | 38% §(39/103) | 24% (22/92) |
| Glucosa en plasma en ayunas (mg / dL) | N = 101 | N = 105 | N = 92 |
| Línea de base (media) | 178 | 171 | 172 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −15 | −9 | +6 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −21 § | −15 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−31, −10) | (−25, −4) | |
| Glucosa posprandial de 2 horas (mg / dL) | N = 78 | N = 84 | N = 71 |
| Línea de base (media) | 279 | 278 | 283 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −45 | −43 | −6 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −39 ¶ | −37 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−61, −16) | (−59, −15) |
Se realizó un segundo ensayo de monoterapia de 24 semanas para evaluar un rango de regímenes de dosificación para Onglyza. Los pacientes sin tratamiento previo con diabetes inadecuadamente controlada (A1C â â ¥ 7% a â ‰ ¤10%) se sometieron a un período de 2 semanas, dieta ciega simple, ejercicio y placebo. Un total de 365 pacientes fueron asignados al azar a 2.5 mg cada mañana, 5 mg cada mañana, 2.5 mg con posible titulación a 5 mg cada mañana, o 5 mg cada noche de Onglyza, o placebo. Los pacientes que no lograron alcanzar objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con terapia de rescate con metformina añadida a placebo u Onglyza; El número de pacientes asignados al azar por grupo de tratamiento varió de 71 a 74.
El tratamiento con Onglyza 5 mg cada mañana o 5 mg todas las noches proporcionó mejoras significativas en A1C versus placebo (reducciones medias corregidas con placebo de '0.4% y '0.3%, respectivamente). El tratamiento con Onglyza 2.5 mg todas las mañanas también proporcionó una mejora significativa en A1C versus placebo (reducción media corregida con placebo de ˆ0.4%).
Terapia de combinación
Terapia combinada complementaria con metformina
Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el eficacia y seguridad de Onglyza en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (A1C â ‰ ¥ 7% y â ‰ ¤10%) con metformina solo. Para calificar para la inscripción, los pacientes debían recibir una dosis estable de metformina (1500-2550 mg diarios) durante al menos 8 semanas.
Los pacientes que cumplían con los criterios de elegibilidad se inscribieron en un placebo ciego simple, de 2 semanas, dietético y de ejercicio. período durante el cual los pacientes recibieron metformina en su dosis previa al estudio, hasta 2500 mg diarios, durante el período de estudiar. Después del período inicial, los pacientes elegibles fueron asignados al azar a 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de Onglyza o placebo además de su dosis actual de metformina abierta. Los pacientes que no lograron alcanzar los objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con terapia de rescate con pioglitazona, añadida a los medicamentos existentes del estudio. No se permitieron las valoraciones de dosis de Onglyza y metformina.
El complemento de 2,5 mg y 5 mg de Onglyza para meformina proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con el complemento de placebo para metformina (Tabla 4). La Figura 1 muestra los cambios medios desde la línea de base para A1C a lo largo del tiempo y en el punto final. La proporción de pacientes que descontinuaron por falta de control glucémico o que fueron rescatados por cumplir criterios glucémicos preespecificados fue del 15% en el complemento Onglyza 2.5 mg al grupo metformina, 13% en el complemento Onglyza 5 mg al grupo metformina y 27% en el complemento placebo a metformina grupo.
Tabla 4: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio controlado con placebo de Onglyza como terapia combinada complementaria con metformina *
| Parámetro de eficacia | Onglyza 2.5 mg + Metformina N = 192 |
Onglyza 5 mg + Metformina N = 191 |
Placebo + Metformina N = 179 |
|---|---|---|---|
| * Población con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio o la última observación antes de la terapia de rescate con pioglitazona para pacientes que necesitan rescate. | |||
| †Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de referencia. | |||
| C Valor p <0,0001 en comparación con placebo + metformina | |||
| § Valor p <0.05 en comparación con placebo + metformina | |||
| Hemoglobina a1c (%) | N = 186 | N = 186 | N = 175 |
| Línea de base (media) | 8.1 | 8.1 | 8.1 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −0.6 | −0.7 | +0.1 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −0.7C | −0.8C | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−0.9, −0.5) | (−1.0, −0.6) | |
| Porcentaje de pacientes que logran A1C <7% | 37% §(69/186) | 44% §(81/186) | 17% (29/175) |
| Glucosa en plasma en ayunas (mg / dL) | N = 188 | N = 187 | N = 176 |
| Línea de base (media) | 174 | 179 | 175 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −14 | −22 | +1 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −16 § | −23 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−23, −9) | (−30, −16) | |
| Glucosa posprandial de 2 horas (mg / dL) | N = 155 | N = 155 | N = 135 |
| Línea de base (media) | 294 | 296 | 295 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −62 | −58 | −18 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −44 § | −40 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−60, −27) | (−56, −24) |
Figura 1: Cambio medio con respecto al valor basal en A1C en un ensayo controlado con placebo de Onglyza como terapia de combinación complementaria con metformina *
* Incluye pacientes con un valor basal y un valor de la semana 24.
La semana 24 (LOCF) incluye la población por intención de tratar utilizando la última observación del estudio antes de la terapia de rescate con pioglitazona para pacientes que necesitan rescate. El cambio medio con respecto al valor inicial se ajusta al valor inicial.
Terapia combinada complementaria con tiazolidinediona
Un total de 565 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas para evaluar el eficacia y seguridad de Onglyza en combinación con una tiazolidindiona (TZD) en pacientes con control glucémico inadecuado (A1C â ‰ ¥ 7% a â ‰ ¤10.5%) en TZD solo. Para calificar para la inscripción, se requería que los pacientes tomaran una dosis estable de pioglitazona (30-45 mg una vez al día) o rosiglitazona (4 mg una vez al día u 8 mg una vez al día o en dos dosis divididas de 4 mg) durante al menos 12 semanas.
Los pacientes que cumplían con los criterios de elegibilidad se inscribieron en una dieta y ejercicio a ciegas simples de 2 semanas. período inicial de placebo durante el cual los pacientes recibieron TZD a su dosis previa al estudio durante el período de estudiar. Después del período inicial, los pacientes elegibles fueron asignados al azar a 2.5 mg o 5 mg de Onglyza o placebo además de su dosis actual de TZD. Los pacientes que no lograron cumplir los objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con metformina de rescate, añadida a los medicamentos existentes en el estudio. La titulación de dosis de Onglyza o TZD no se permitió durante el estudio. Un cambio en el régimen de TZD de rosiglitazone a pioglitazone a dosis terapéuticas equivalentes especificadas fue permitido a discreción del investigador si se considera médicamente apropiado.
El complemento de 2,5 mg y 5 mg de Onglyza para TZD proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con el complemento de placebo para TZD (Tabla 5). La proporción de pacientes que descontinuaron por falta de control glucémico o que fueron rescatados por cumplir con criterios glucémicos preespecificados fue del 10% en el complemento de 2,5 mg de Onglyza para el grupo TZD, del 6% para el complemento de 5 mg de Onglyza para el grupo TZD y del 10% en el complemento de placebo para TZD grupo.
Tabla 5: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio controlado con placebo de Onglyza como terapia de combinación adicional con una tiazolidindiona *
| Parámetro de eficacia | Onglyza 2.5 mg + TZD N = 195 |
Onglyza 5 mg + TZD N = 186 |
Placebo + TZD N = 184 |
|---|---|---|---|
| * Población con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio o la última observación antes de la terapia de rescate con metformina para pacientes que necesitan rescate. | |||
| †Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de referencia. | |||
| C Valor p <0,0001 en comparación con placebo + TZD | |||
| § valor p <0.05 en comparación con placebo + TZD | |||
| Hemoglobina a1c (%) | N = 192 | N = 183 | N = 180 |
| Línea de base (media) | 8.3 | 8.4 | 8.2 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −0.7 | −0.9 | −0.3 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −0.4 § | −0.6C | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−0.6, −0.2) | (−0.8, −0.4) | |
| Porcentaje de pacientes que logran A1C <7% | 42% §(81/192) | 42% §(77/184) | 26% (46/180) |
| Glucosa en plasma en ayunas (mg / dL) | N = 193 | N = 185 | N = 181 |
| Línea de base (media) | 163 | 160 | 162 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −14 | −17 | −3 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −12 § | −15 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−20, −3) | (−23, −6) | |
| Glucosa posprandial de 2 horas (mg / dL) | N = 156 | N = 134 | N = 127 |
| Línea de base (media) | 296 | 303 | 291 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −55 | −65 | −15 |
| Diferencia con placebo (media ajustada†) | −40 § | −50 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−56, −24) | (−66, −34) |
Terapia combinada complementaria con gliburida
Un total de 768 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de Onglyza en combinación con una sulfonilurea (SU) en pacientes con control glucémico inadecuado al momento de la inscripción (A1C â ‰ ¥ 7.5% a â ‰ ¤10%) en una dosis submáxima de SU solo. Para calificar para la inscripción, los pacientes debían recibir una dosis submáxima de SU durante 2 meses o más. En este estudio, Onglyza en combinación con una dosis fija e intermedia de SU se comparó con la titulación con una dosis más alta de SU.
Los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad se inscribieron en un período ciego simple, de 4 semanas, dietético y de ejercicio, y se les administró glibenclamida 7,5 mg una vez al día. Después del período inicial, los pacientes elegibles con A1C â ‰ ¥ 7% a â ‰ ¤10% fueron aleatorizados a 2.5 mg o 5 mg de complemento de Onglyza a 7,5 mg de gliburida o placebo más una dosis diaria total de 10 mg de gliburida Los pacientes que recibieron placebo fueron elegibles para que la gliburida se titulara a una dosis diaria total de 15 mg. No se permitió la titulación ascendente de gliburida en pacientes que recibieron Onglyza 2.5 mg o 5 mg. La gliburida podría titularse en cualquier grupo de tratamiento una vez durante el período de estudio de 24 semanas debido a la hipoglucemia, según lo considere necesario el investigador. Aproximadamente el 92% de los pacientes en el grupo placebo más gliburida fueron titulados a una dosis diaria total final de 15 mg durante las primeras 4 semanas del período de estudio. Los pacientes que no lograron cumplir objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con rescate con metformina, agregado a la medicación existente del estudio. La titulación de dosis de Onglyza no se permitió durante el estudio.
En combinación con gliburida, Onglyza 2.5 mg y 5 mg proporcionaron mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con el grupo placebo más gliburida titulada (Tabla 6). La proporción de pacientes que descontinuaron por falta de control glucémico o que fueron rescatados por cumplir con criterios glucémicos preespecificados fue del 18% en el complemento Onglyza 2.5 mg al grupo gliburida, el 17% en el complemento Onglyza 5 mg al grupo gliburida y el 30% en el placebo más gliburida titulada grupo.
Tabla 6: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio controlado con placebo de Onglyza como terapia de combinación complementaria con gliburida *
| Parámetro de eficacia | Onglyza 2.5 mg + Gliburida 7.5 mg N = 248 |
Onglyza 5 mg + Gliburida 7.5 mg N = 253 |
Placebo + Gliburida titulada N = 267 |
|---|---|---|---|
| * Población con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio o la última observación antes de la terapia de rescate con metformina para pacientes que necesitan rescate. | |||
| †Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de referencia. | |||
| C Valor p <0,0001 en comparación con placebo + gliburida titulada | |||
| § Valor p <0.05 en comparación con placebo + gliburida titulada | |||
| Hemoglobina a1c (%) | N = 246 | N = 250 | N = 264 |
| Línea de base (media) | 8.4 | 8.5 | 8.4 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −0.5 | −0.6 | +0.1 |
| Diferencia con la gliburida titulada (media ajustada†) | −0.6C | −0.7C | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−0.8, −0.5) | (−0.9, −0.6) | |
| Porcentaje de pacientes que logran A1C <7% | 22% §(55/246) | 23% §(57/250) | 9% (24/264) |
| Glucosa en plasma en ayunas (mg / dL) | N = 247 | N = 252 | N = 265 |
| Línea de base (media) | 170 | 175 | 174 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −7 | −10 | +1 |
| Diferencia con la gliburida titulada (media ajustada†) | −8 § | −10 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−14, −1) | (−17, −4) | |
| Glucosa posprandial de 2 horas (mg / dL) | N = 195 | N = 202 | N = 206 |
| Línea de base (media) | 309 | 315 | 323 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −31 | −34 | +8 |
| Diferencia con la gliburida titulada (media ajustada†) | −38 § | −42 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−50, −27) | (−53, −31) |
Administración conjunta con metformina en pacientes sin tratamiento previo
Un total de 1306 pacientes sin tratamiento previo con diabetes mellitus tipo 2 participaron en este ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Onglyza coadministrado con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (A1C â C ¥ 8% a â ‰ ¤12%) en dieta y ejercicio solo. Se requirió que los pacientes no recibieran tratamiento para participar en este estudio.
Los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad se inscribieron en un período de introducción de placebo, dietético y de ciego simple de 1 semana. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los cuatro brazos de tratamiento: Onglyza 5 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo o metformina 500 mg + placebo. Onglyza se dosificó una vez al día. En los 3 grupos de tratamiento que usaron metformina, la dosis de metformina se aumentó semanalmente en incrementos de 500 mg por día, según lo tolerado, hasta un máximo de 2000 mg por día en función de la FPG. Los pacientes que no lograron alcanzar objetivos glucémicos específicos durante los estudios fueron tratados con rescate de pioglitazona como terapia complementaria.
La administración conjunta de Onglyza 5 mg más metformina proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con placebo más metformina (Tabla 7).
Tabla 7: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un ensayo controlado con placebo de la administración conjunta de Onglyza con metformina en pacientes sin tratamiento previo
| Parámetro de eficacia | Onglyza 5 mg + Metformina N = 320 |
Placebo + Metformina N = 328 |
|---|---|---|
| * Población con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio o la última observación antes de la terapia de rescate con pioglitazona para pacientes que necesitan rescate. | ||
| †Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de referencia. | ||
| C Valor p <0,0001 en comparación con placebo + metformina | ||
| § Valor p <0.05 en comparación con placebo + metformina | ||
| Hemoglobina a1c (%) | N = 306 | N = 313 |
| Línea de base (media) | 9.4 | 9.4 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −2.5 | −2.0 |
| Diferencia con placebo + metformina (media ajustada†) | −0.5C | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−0.7, −0.4) | |
| Porcentaje de pacientes que logran A1C <7% | 60% §(185/307) | 41% (129/314) |
| Glucosa en plasma en ayunas (mg / dL) | N = 315 | N = 320 |
| Línea de base (media) | 199 | 199 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −60 | −47 |
| Diferencia con placebo + metformina (media ajustada†) | −13 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−19, −6) | |
| Glucosa posprandial de 2 horas (mg / dL) | N = 146 | N = 141 |
| Línea de base (media) | 340 | 355 |
| Cambio desde el inicio (media ajustada†) | −138 | −97 |
| Diferencia con placebo + metformina (media ajustada†) | −41 § | |
| Intervalo de confianza del 95% | (−57, −25) |
parte superior
Cómo suministrado
Las tabletas de Onglyza ™ (saxagliptina) tienen marcas en ambos lados y están disponibles en las concentraciones y paquetes que se enumeran en la Tabla 8.
| Tableta Fuerza |
Comprimido recubierto con película Color / forma |
Tableta Marcas |
Tamaño del paquete | Código NDC |
|---|---|---|---|---|
| 5 mg | rosado biconvexo, redondo |
"5" en un lado y "4215" en el reverso, en tinta azul | Botellas de 30 Botellas de 90 Botellas de 500 Blister de 100 |
0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41 |
| 2.5 mg | amarillo pálido a amarillo claro biconvexo, redondo |
"2.5" en un lado y "4214" en el reverso, en tinta azul | Botellas de 30 Botellas de 90 |
0003-4214-11 0003-4214-21 |
Almacenamiento y manipulación
Almacenar a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [consulte Temperatura ambiente controlada de la USP].
parte superior
Última actualización: 07/09
E.R. Squibb & Sons, L.L.C.
Onglyza informacion de pacientes
Información detallada sobre signos, síntomas, causas, tratamientos de diabetes
La información de esta monografía no pretende abarcar todos los usos, instrucciones, precauciones, interacciones farmacológicas o efectos adversos posibles. Esta información es generalizada y no pretende ser un consejo médico específico. Si tiene preguntas sobre los medicamentos que está tomando o desea obtener más información, consulte con su médico, farmacéutico o enfermero.
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