NovoLog para el tratamiento de la diabetes

February 12, 2020 15:18 | Miscelánea

click fraud protection

Nombre de la marca: NovoLog
Nombre genérico: insulina aspart

Forma de dosificación: inyección

Contenido:

Indicaciones y uso
Dosificación y administración
Formas de dosificación y fortalezas
Contraindicaciones
Advertencias y precauciones
Reacciones adversas
Interacciones con la drogas
Uso en poblaciones específicas
Sobredosis
Descripción
Farmacología Clínica
Toxicología no clínica
Estudios clínicos
Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación

NovoLog, insulina aspart, información del paciente (en inglés simple)

Indicaciones y uso

Tratamiento de diabetes mellitus

NovoLog es un análogo de insulina indicado para mejorar el control glucémico en adultos y niños con diabetes mellitus.

parte superior

Dosificación y administración

Dosificación

NovoLog es un análogo de insulina con un inicio de acción más temprano que la insulina humana regular. La dosis de NovoLog debe ser individualizada. NovoLog administrado por inyección subcutánea generalmente debe usarse en regímenes con una insulina de acción intermedia o prolongada [ver

instagram viewer

Advertencias y precauciones, Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación]. El requerimiento diario total de insulina puede variar y generalmente está entre 0.5 a 1.0 unidades / kg / día. Cuando se usa en un régimen de tratamiento de inyección subcutánea relacionado con las comidas, del 50 al 70% de la insulina total NovoLog puede proporcionar los requisitos y el resto puede proporcionarlos un intermediario o insulina de acción prolongada Debido al inicio relativamente rápido de NovoLog y la corta duración de la actividad reductora de la glucosa, algunos pacientes pueden requerir más insulina basal y más insulina total para prevenir la hiperglucemia antes de las comidas cuando se usa NovoLog que cuando se usa regular en humanos insulina.

No use NovoLog que sea viscoso (espesado) o turbio; úselo solo si es claro e incoloro. NovoLog no debe usarse después de la fecha de vencimiento impresa.

Inyección subcutánea

NovoLog debe administrarse mediante inyección subcutánea en la región abdominal, las nalgas, el muslo o la parte superior del brazo. Debido a que NovoLog tiene un inicio más rápido y una duración de actividad más corta que la insulina regular humana, debe inyectarse inmediatamente (dentro de 5-10 minutos) antes de una comida. Los sitios de inyección deben rotarse dentro de la misma región para reducir el riesgo de lipodistrofia. Al igual que con todas las insulinas, la duración de la acción de NovoLog variará según la dosis, el sitio de inyección, el flujo sanguíneo, la temperatura y el nivel de actividad física.

NovoLog puede diluirse con medio de dilución de insulina para NovoLog para inyección subcutánea. Diluir una parte de NovoLog en nueve partes de diluyente producirá una concentración de una décima parte de la de NovoLog (equivalente a U-10). Diluir una parte de NovoLog en una parte de diluyente producirá una concentración de la mitad de NovoLog (equivalente a U-50).

Infusión Subcutánea Continua de Insulina (CSII) por Bomba Externa

NovoLog también se puede infundir por vía subcutánea mediante una bomba de insulina externa [ver Advertencias y precauciones, Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación]. La insulina diluida no debe usarse en bombas de insulina externas. Debido a que NovoLog tiene un inicio más rápido y una duración de actividad más corta que la insulina regular humana, los bolos de NovoLog antes de las comidas deben administrarse inmediatamente (dentro de 5-10 minutos) antes de una comida. Los sitios de infusión deben rotarse dentro de la misma región para reducir el riesgo de lipodistrofia. La programación inicial de la bomba externa de infusión de insulina debe basarse en la dosis diaria total de insulina del régimen anterior. Aunque existe una variabilidad significativa entre pacientes, aproximadamente el 50% de la dosis total generalmente se administra como bolos relacionados con las comidas de NovoLog y el resto se administra como una infusión basal. Cambie el NovoLog en el depósito, los equipos de infusión y el sitio de inserción del equipo de infusión al menos cada 48 horas.

Uso intravenoso

NovoLog puede administrarse por vía intravenosa bajo supervisión médica para el control de la glucemia con un estrecho control de los niveles de glucosa y potasio en la sangre para evitar la hipoglucemia y la hipocalemia [ver Advertencias y precauciones, Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación]. Para uso intravenoso, NovoLog debe usarse en concentraciones de 0.05 U / mL a 1.0 U / mL de insulina aspart en sistemas de infusión usando bolsas de infusión de polipropileno. NovoLog ha demostrado ser estable en fluidos de infusión como cloruro de sodio al 0,9%.

Inspeccione NovoLog para detectar partículas y decoloración antes de la administración parenteral.

parte superior

Formas de dosificación y fortalezas

NovoLog está disponible en los siguientes tamaños de paquete: cada presentación contiene 100 unidades de insulina aspart por ml (U-100).

Viales de 10 ml
Cartuchos PenFill de 3 ml para el dispositivo de administración de cartuchos PenFill de 3 ml (con o sin la adición de un NovoPen® 3 PenMate®) con agujas desechables NovoFine®
Jeringa precargada NovoLog FlexPen de 3 ml

parte superior

Contraindicaciones

NovoLog está contraindicado

durante episodios de hipoglucemia
en pacientes con hipersensibilidad a NovoLog o uno de sus excipientes.

parte superior

Advertencias y precauciones

Administración

NovoLog tiene un inicio de acción más rápido y una duración de actividad más corta que la insulina humana regular. Una inyección de NovoLog debe ser seguida inmediatamente por una comida dentro de 5-10 minutos. Debido a la corta duración de acción de NovoLog, también se debe usar una insulina de acción más prolongada en pacientes con diabetes tipo 1 y también puede ser necesaria en pacientes con diabetes tipo 2. El monitoreo de glucosa se recomienda para todos los pacientes con diabetes y es particularmente importante para los pacientes que usan terapia de infusión con bomba externa.

Cualquier cambio en la dosis de insulina debe hacerse con precaución y solo bajo supervisión médica. Cambiar de un producto de insulina a otro o cambiar la concentración de insulina puede resultar en la necesidad de un cambio en la dosis. Al igual que con todas las preparaciones de insulina, el curso temporal de la acción de NovoLog puede variar en diferentes individuos o en diferentes momentos en el mismo individual y depende de muchas afecciones, incluido el sitio de inyección, el suministro de sangre local, la temperatura y la actividad física. Los pacientes que cambian su nivel de actividad física o plan de comidas pueden requerir un ajuste de las dosis de insulina. Los requisitos de insulina pueden alterarse durante una enfermedad, trastornos emocionales u otras tensiones.

Los pacientes que usan terapia de bomba de infusión de insulina subcutánea continua deben estar capacitados para administrar insulina por inyección y tener una terapia de insulina alternativa disponible en caso de falla de la bomba.

Hipoglucemia

La hipoglucemia es el efecto adverso más común de todas las terapias con insulina, incluido NovoLog. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida del conocimiento y / o convulsiones y puede provocar un deterioro temporal o permanente de la función cerebral o la muerte. Hipoglucemia severa que requiere la asistencia de otra persona y / o infusión de glucosa parenteral o La administración de glucagón se ha observado en ensayos clínicos con insulina, incluidos los ensayos con NovoLog.

El momento de la hipoglucemia generalmente refleja el perfil de acción temporal de las formulaciones de insulina administradas [ver Farmacologia Clincal]. Otros factores, como los cambios en la ingesta de alimentos (por ejemplo, la cantidad de alimentos o el horario de las comidas), el lugar de inyección, el ejercicio y los medicamentos concomitantes también pueden alterar el riesgo de hipoglucemia [ver Interacciones con la drogas]. Al igual que con todas las insulinas, tenga precaución en pacientes con hipoglucemia inconsciente y en pacientes que puedan estar predispuestos a la hipoglucemia (p. Ej., Pacientes en ayunas o con ingesta irregular de alimentos). La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Esto puede presentar un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes, como conducir u operar otra maquinaria.

Los cambios rápidos en los niveles de glucosa en suero pueden inducir síntomas de hipoglucemia en personas con diabetes, independientemente del valor de glucosa. Los síntomas de advertencia temprana de hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados bajo ciertas condiciones, como diabetes de larga data, enfermedad del nervio diabético, uso de medicamentos como betabloqueantes o diabetes intensificada control [ver Interacciones con la drogas]. Estas situaciones pueden provocar hipoglucemia severa (y, posiblemente, pérdida de la conciencia) antes de que el paciente se dé cuenta de la hipoglucemia. La insulina administrada por vía intravenosa tiene un inicio de acción más rápido que la insulina administrada por vía subcutánea, lo que requiere una vigilancia más estrecha de la hipoglucemia.

Hipocalemia

Todos los productos de insulina, incluido NovoLog, provocan un cambio en el potasio del espacio extracelular al intracelular, posiblemente conduzca a hipocalemia que, si no se trata, puede causar parálisis respiratoria, arritmia ventricular y muerte. Tenga precaución en pacientes que puedan estar en riesgo de hipocalemia (por ejemplo, pacientes que usan medicamentos para reducir el potasio, pacientes tomando medicamentos sensibles a las concentraciones séricas de potasio y pacientes que reciben administración intravenosa insulina).

Insuficiencia renal

Al igual que con otras insulinas, los requisitos de dosis de NovoLog pueden reducirse en pacientes con insuficiencia renal [ver Farmacología Clínica].

Deterioro hepático

Al igual que con otras insulinas, los requisitos de dosis de NovoLog pueden reducirse en pacientes con insuficiencia hepática [ver Farmacología Clínica].

Hipersensibilidad y reacciones alérgicas.

Reacciones locales: al igual que con otras terapias con insulina, los pacientes pueden experimentar enrojecimiento, hinchazón o picazón en el sitio de la inyección de NovoLog. Estas reacciones generalmente se resuelven en unos pocos días a unas pocas semanas, pero en algunas ocasiones pueden requerir la suspensión de NovoLog. En algunos casos, estas reacciones pueden estar relacionadas con factores distintos de la insulina, como los irritantes en un agente de limpieza de la piel o una técnica de inyección deficiente. Se han informado reacciones localizadas y mialgias generalizadas con metacresol inyectado, que es un excipiente en NovoLog.

Reacciones sistémicas: con cualquier producto de insulina, incluido NovoLog, puede producirse una alergia generalizada grave, potencialmente mortal, incluida la anafilaxia. Se han informado reacciones anafilácticas con NovoLog después de la aprobación. La alergia generalizada a la insulina también puede causar erupción en todo el cuerpo (incluido el prurito), disnea, sibilancias, hipotensión, taquicardia o diaforesis. En ensayos clínicos controlados, se informaron reacciones alérgicas en 3 de 735 pacientes (0,4%) tratados con insulina humana regular y 10 de 1394 pacientes (0,7%) tratados con NovoLog. En ensayos clínicos controlados y no controlados, 3 de 2341 (0.1%) pacientes tratados con NovoLog interrumpieron debido a reacciones alérgicas.

Producción de anticuerpos

Se han observado aumentos en los títulos de anticuerpos antiinsulina que reaccionan tanto con insulina humana como con insulina aspart en pacientes tratados con NovoLog. Los aumentos en los anticuerpos antiinsulina se observan con mayor frecuencia con NovoLog que con la insulina humana regular. Los datos de un ensayo controlado de 12 meses en pacientes con diabetes tipo 1 sugieren que el aumento de estos anticuerpos es transitorio y las diferencias en los niveles de anticuerpos entre la insulina humana regular y los grupos de tratamiento con insulina aspart observados a los 3 y 6 meses ya no eran evidentes a los 12 meses. Se desconoce la importancia clínica de estos anticuerpos. Estos anticuerpos no parecen causar un deterioro en el control glucémico ni necesitan aumentos en la dosis de insulina.

Mezcla de Insulinas

La mezcla de NovoLog con insulina humana NPH inmediatamente antes de la inyección atenúa la concentración máxima de NovoLog, sin afectar significativamente el tiempo hasta la concentración máxima o la biodisponibilidad total de NovoLog. Si NovoLog se mezcla con insulina humana NPH, primero se debe introducir NovoLog en la jeringa, y la mezcla se debe inyectar inmediatamente después de mezclar.
No se ha estudiado la eficacia y seguridad de mezclar NovoLog con preparaciones de insulina producidas por otros fabricantes.
Las mezclas de insulina no deben administrarse por vía intravenosa.

Infusión Subcutánea Continua de Insulina por Bomba Externa

Cuando se usa en una bomba de infusión de insulina subcutánea externa, NovoLog no debe mezclarse con ninguna otra insulina o diluyente. Cuando se usa NovoLog en una bomba de insulina externa, se debe seguir la información específica de NovoLog (por ejemplo, tiempo de uso, frecuencia de cambio de equipos de infusión) porque la información específica de NovoLog puede diferir del manual general de la bomba instrucciones.

El mal funcionamiento de la bomba o del equipo de infusión o la degradación de la insulina pueden conducir a un inicio rápido de hiperglucemia y cetosis debido al pequeño depósito subcutáneo de insulina. Esto es especialmente pertinente para los análogos de insulina de acción rápida que se absorben más rápidamente a través de la piel y tienen una duración de acción más corta. Es necesaria la identificación y corrección rápidas de la causa de hiperglucemia o cetosis. Puede ser necesaria una terapia provisional con inyección subcutánea [ver Dosificación y administración, Advertencias y precaucionesy Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación].

NovoLog se recomienda para su uso en sistemas de bombeo adecuados para la infusión de insulina como se detalla a continuación.

Zapatillas:

MiniMed serie 500 y otras bombas equivalentes.

Depósitos y equipos de infusión:

NovoLog se recomienda para su uso en depósitos y equipos de infusión que sean compatibles con la insulina y la bomba específica. Los estudios in vitro han demostrado que el mal funcionamiento de la bomba, la pérdida de metacresol y la degradación de la insulina pueden ocurrir cuando NovoLog se mantiene en un sistema de bomba durante más de 48 horas. Los depósitos y los equipos de infusión deben cambiarse al menos cada 48 horas.

NovoLog no debe exponerse a temperaturas superiores a 37 ° C (98.6 ° F). NovoLog que se utilizará en una bomba no debe mezclarse con otra insulina o con un diluyente [ver Dosificación y administración, Advertencias y precaucionesy Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación].

parte superior

Reacciones adversas

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo diseños muy variados, las tasas de reacciones adversas informadas en un ensayo clínico pueden no se puede comparar fácilmente con las tasas informadas en otro ensayo clínico, y puede no reflejar las tasas realmente observadas en clínica práctica.

Hipoglucemia

La hipoglucemia es la reacción adversa más comúnmente observada en pacientes que usan insulina, incluido NovoLog [ver Advertencias y precauciones].

Inicio de insulina e intensificación del control de glucosa.

La intensificación o la mejoría rápida en el control de la glucosa se han asociado con una transición transitoria y reversible. trastorno de refracción oftalmológica, empeoramiento de la retinopatía diabética y dolor agudo periférico neuropatía. Sin embargo, el control glucémico a largo plazo disminuye el riesgo de retinopatía diabética y neuropatía.

Lipodistrofia

El uso a largo plazo de insulina, incluido NovoLog, puede causar lipodistrofia en el sitio de inyecciones o infusión de insulina repetidas. La lipodistrofia incluye lipohipertrofia (engrosamiento del tejido adiposo) y lipoatrofia (adelgazamiento del tejido adiposo), y puede afectar la absorción de insulina. Gire los sitios de inyección o infusión de insulina dentro de la misma región para reducir el riesgo de lipodistrofia.

Aumento de peso

El aumento de peso puede ocurrir con algunas terapias con insulina, incluido NovoLog, y se ha atribuido a los efectos anabólicos de la insulina y a la disminución de la glucosuria.

Edema periférico

La insulina puede causar retención de sodio y edema, particularmente si el control metabólico previamente pobre mejora con la terapia intensiva de insulina.

Frecuencias de reacciones adversas a medicamentos.

Las frecuencias de reacciones adversas a medicamentos durante los ensayos clínicos de NovoLog en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 se enumeran en las tablas a continuación.

Tabla 1: Eventos adversos emergentes del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (eventos adversos con frecuencia â ‰ ¥ 5% y que ocurren con mayor frecuencia con NovoLog en comparación con la insulina humana normal son listado)

NovoLog + NPH N = 596	Insulina Humana Regular + NPH N = 286
Término preferido	norte	(%)	norte	(%)
Hipoglucemia *	448	75%	205	72%
Dolor de cabeza	70	12%	28	10%
Lesiones accidentales	65	11%	29	10%
Náusea	43	7%	13	5%
Diarrea	28	5%	9	3%

* La hipoglucemia se define como un episodio de concentración de glucosa en sangre.

Tabla 2: Eventos adversos emergentes del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (excepto hipoglucemia, Los eventos adversos con frecuencia â ‰ ¥ 5% y que ocurren con mayor frecuencia con NovoLog en comparación con la insulina regular humana son listado)

NovoLog + NPH N = 91	Insulina Humana Regular + NPH N = 91
norte	(%)	norte	(%)
Hipoglucemia *	25	27%	33	36%
Hiporreflexia	10	11%	6	7%
Onicomicosis	9	10%	5	5%
Alteración sensorial	8	9%	6	7%
Infección del tracto urinario	7	8%	6	7%
Dolor de pecho	5	5%	3	3%
Dolor de cabeza	5	5%	3	3%
Trastorno de la piel	5	5%	2	2%
Dolor abdominal	5	5%	1	1%
Sinusitis	5	5%	1	1%

* La hipoglucemia se define como un episodio de concentración de glucosa en sangre.

Datos posteriores a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de NovoLog. Debido a que estas reacciones adversas se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia. Se han identificado errores de medicación en los que otras insulinas han sido sustituidas accidentalmente por NovoLog durante el uso posterior a la aprobación.

parte superior

Interacciones con la drogas

Varias sustancias afectan el metabolismo de la glucosa y pueden requerir un ajuste de la dosis de insulina y, en particular, una estrecha vigilancia.

Los siguientes son ejemplos de sustancias que pueden aumentar el efecto reductor de la glucosa en sangre y la susceptibilidad a la hipoglucemia: productos antidiabéticos orales, pramlintida, ACE inhibidores, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), propoxifeno, salicilatos, análogo de somatostatina (p. ej., octreotida), sulfonamida antibióticos
Los siguientes son ejemplos de sustancias que pueden reducir el efecto reductor de la glucosa en sangre: corticosteroides, niacina, danazol, diuréticos, agentes simpaticomiméticos (p. Ej., epinefrina, salbutamol, terbutalina), isoniazida, derivados de fenotiazina, somatropina, hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos (p. ej., en anticonceptivos orales), atípicos antipsicóticos
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio y el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina.
La pentamidina puede causar hipoglucemia, que a veces puede ser seguida de hiperglucemia.
Los signos de hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes en pacientes que toman productos simpaticolíticos como betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina.

parte superior

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Embarazo Categoría B. Todos los embarazos tienen un riesgo de defectos congénitos, pérdida u otro resultado adverso, independientemente de la exposición al medicamento. Este riesgo de fondo aumenta en los embarazos complicados por hiperglucemia y puede disminuir con un buen control metabólico. Es esencial que los pacientes con diabetes o antecedentes de diabetes gestacional mantengan un buen control metabólico antes de la concepción y durante todo el embarazo. Los requerimientos de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre, generalmente aumentar durante el segundo y tercer trimestre y disminuir rápidamente después del parto. El monitoreo cuidadoso del control de glucosa es esencial en estos pacientes. Por lo tanto, se debe recomendar a las pacientes que informen a su médico si tienen la intención de quedar embarazadas o si quedan embarazadas mientras toman NovoLog.

Un estudio abierto, aleatorizado comparó la seguridad y eficacia de NovoLog (n = 157) versus insulina humana regular (n = 165) en 322 mujeres embarazadas con diabetes tipo 1. Dos tercios de las pacientes inscritas ya estaban embarazadas cuando ingresaron al estudio. Debido a que solo un tercio de los pacientes se inscribieron antes de la concepción, el estudio no fue lo suficientemente grande como para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas. Ambos grupos lograron una HbA1c media de ~ 6% durante el embarazo, y no hubo diferencias significativas en la incidencia de hipoglucemia materna.

Se han realizado estudios de reproducción subcutánea y teratología con NovoLog e insulina humana regular en ratas y conejos. En estos estudios, NovoLog se administró a ratas hembras antes del apareamiento, durante el apareamiento y durante todo el embarazo, y a conejos durante la organogénesis. Los efectos de NovoLog no fueron diferentes de los observados con insulina humana regular subcutánea. NovoLog, como la insulina humana, causó pérdidas previas y posteriores a la implantación y anormalidades viscerales / esqueléticas en ratas a una dosis de 200 U / kg / día (aproximadamente 32 veces la subcutánea humana dosis de 1.0 U / kg / día, basada en U / área de superficie corporal) y en conejos a una dosis de 10 U / kg / día (aproximadamente tres veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U / kg / día, basada en U / superficie corporal zona). Los efectos son probablemente secundarios a la hipoglucemia materna a dosis altas. No se observaron efectos significativos en ratas a una dosis de 50 U / kg / día y en conejos a una dosis de 3 U / kg / día. Estas dosis son aproximadamente 8 veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U / kg / día para ratas e igual a la dosis subcutánea humana de 1.0 U / kg / día para conejos, con base en el área de superficie U / cuerpo.

Madres lactantes

Se desconoce si la insulina aspart se excreta en la leche humana. El uso de NovoLog es compatible con la lactancia materna, pero las mujeres con diabetes que están en periodo de lactancia pueden requerir ajustes de sus dosis de insulina.

Uso pediátrico

NovoLog está aprobado para su uso en niños para inyecciones diarias subcutáneas y para infusión subcutánea continua mediante bomba de insulina externa. Por favor vea la sección ESTUDIOS CLÍNICOS para resúmenes de estudios clínicos.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes (n = 1,375) tratados con NovoLog en 3 estudios clínicos controlados, 2.6% (n = 36) tenían 65 años o más. La mitad de estos pacientes tenía diabetes tipo 1 (18/1285) y la otra mitad tenía diabetes tipo 2 (18/90). La respuesta de HbA1c a NovoLog, en comparación con la insulina humana, no difirió por edad, particularmente en pacientes con diabetes tipo 2. Se necesitan estudios adicionales en poblaciones más grandes de pacientes de 65 años de edad o más para permitir conclusiones sobre la seguridad de NovoLog en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes. No se han realizado estudios farmacocinéticos / farmacodinámicos para evaluar el efecto de la edad sobre el inicio de la acción de NovoLog.

parte superior

Sobredosis

La administración excesiva de insulina puede causar hipoglucemia y, particularmente cuando se administra por vía intravenosa, hipocalemia. Los episodios leves de hipoglucemia generalmente se pueden tratar con glucosa oral. Es posible que se necesiten ajustes en la dosis del medicamento, los patrones de comida o el ejercicio. Los episodios más graves con coma, convulsiones o deterioro neurológico pueden tratarse con glucagón intramuscular / subcutáneo o glucosa intravenosa concentrada. La ingesta sostenida de carbohidratos y la observación pueden ser necesarias porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente. La hipocalemia debe corregirse adecuadamente.

parte superior

Descripción

NovoLog (inyección de insulina aspart [origen de ADNr]) es un análogo de insulina humana de acción rápida que se usa para reducir la glucosa en sangre. NovoLog es homólogo con la insulina humana regular, con la excepción de una única sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en posición B28, y es producido por tecnología de ADN recombinante que utiliza Saccharomyces cerevisiae (panadería levadura). La insulina aspart tiene la fórmula empírica C₂₅₆H₃₈₁norte₆₅0₇₉S₆ y un peso molecular de 5825.8.

Figura 1. Fórmula estructural de insulina aspart.

NovoLog es una solución estéril, acuosa, transparente e incolora, que contiene insulina aspart 100 Unidades / ml, glicerina 16 mg / ml, fenol 1,50 mg / ml, metacresol 1,72 mg / ml, zinc 19,6 mcg / ml, dihidrato de hidrógeno fosfato disódico 1,25 mg / ml y cloruro de sodio 0,58 mg / ml. NovoLog tiene un pH de 7.2-7.6. Se puede agregar ácido clorhídrico al 10% y / o hidróxido de sodio al 10% para ajustar el pH.

parte superior

Farmacología Clínica

Mecanismo de acción

La actividad principal de NovoLog es la regulación del metabolismo de la glucosa. Las insulinas, incluida NovoLog, se unen a los receptores de insulina en las células musculares y grasas y reducen la glucosa en sangre al facilitando la captación celular de glucosa e inhibiendo simultáneamente la salida de glucosa del hígado.

Farmacodinámica

Los estudios en voluntarios normales y pacientes con diabetes demostraron que la administración subcutánea de NovoLog tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana regular.

En un estudio en pacientes con diabetes tipo 1 (n = 22), el efecto reductor máximo de glucosa de NovoLog se produjo entre 1 y 3 horas después de la inyección subcutánea (ver Figura 2). La duración de la acción para NovoLog es de 3 a 5 horas. El curso temporal de acción de la insulina y los análogos de insulina como NovoLog puede variar considerablemente en diferentes individuos o dentro del mismo individuo. Los parámetros de la actividad de NovoLog (tiempo de inicio, tiempo pico y duración) según lo designado en la Figura 2 deben considerarse solo como pautas generales. La tasa de absorción de insulina y el inicio de la actividad se ven afectados por el sitio de inyección, el ejercicio y otras variables [ver Advertencias y precauciones].

Figura 2. Glucosa sérica media en serie recogida hasta 6 horas después de una dosis única previa a la comida de NovoLog (curva sólida) o insulina humana regular (curva sombreada) inyectada inmediatamente antes de una comida en 22 pacientes con tipo 1 diabetes.

Un estudio cruzado doble ciego, aleatorizado, bidireccional en 16 pacientes con diabetes tipo 1 demostró que intravenosa La infusión de NovoLog resultó en un perfil de glucosa en sangre similar al de la infusión intravenosa con humanos normales insulina. Se inyectó NovoLog o insulina humana hasta que la glucosa en sangre del paciente disminuyó a 36 mg / dL, o hasta que el paciente signos demostrados de hipoglucemia (aumento de la frecuencia cardíaca y aparición de sudoración), definida como el tiempo de reacción autónoma (R) (Ver Figura 3).

Figura 3. Glucosa sérica media en serie después de la infusión intravenosa de NovoLog (curva sombreada) e insulina humana regular (curva sólida) en 16 pacientes con diabetes tipo 1. R representa el tiempo de reacción autónoma.

Farmacocinética

La sustitución simple del aminoácido prolina con ácido aspártico en la posición B28 en NovoLog reduce la tendencia de la molécula a formar hexámeros como se observa con la insulina humana regular. NovoLog, por lo tanto, se absorbe más rápidamente después de la inyección subcutánea en comparación con la insulina humana regular.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, 17 sujetos varones caucásicos sanos entre 18 y 40 años de la edad recibió una infusión intravenosa de NovoLog o insulina humana regular a 1.5 mU / kg / min por 120 minutos. El aclaramiento medio de insulina fue similar para los dos grupos con valores medios de 1.2 l / h / kg para el grupo NovoLog y 1.2 l / h / kg para el grupo de insulina humana regular.

Biodisponibilidad y absorción: NovoLog tiene una absorción más rápida, un inicio de acción más rápido y un duración de acción más corta que la insulina humana regular después de la inyección subcutánea (ver Figura 2 y Figura 4). La biodisponibilidad relativa de NovoLog en comparación con la insulina humana regular indica que las dos insulinas se absorben en un grado similar.

Figura 4. Concentración de insulina media en suero libre en serie recolectada hasta 6 horas después de una dosis única previa a la comida de NovoLog (curva sólida) o insulina humana regular (curva sombreada) inyectada inmediatamente antes de una comida en 22 pacientes con tipo 1 diabetes.

En estudios en voluntarios sanos (total n = 10) y pacientes con diabetes tipo 1 (total n = 40), NovoLog alcanzó constantemente las concentraciones séricas máximas aproximadamente el doble de rápido que el humano normal insulina. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima en estos ensayos fue de 40 a 50 minutos para NovoLog versus 80 a 120 minutos para la insulina humana regular. En un ensayo clínico en pacientes con diabetes tipo 1, NovoLog e insulina humana regular, ambas administradas subcutáneamente a una dosis de 0.15 U / kg de peso corporal, alcanzó concentraciones máximas medias de 82 y 36 mU / L, respectivamente. No se han establecido las características farmacocinéticas / farmacodinámicas de insulina aspart en pacientes con diabetes tipo 2.

La variabilidad intraindividual en el tiempo hasta la concentración máxima de insulina en suero para voluntarios varones sanos fue significativamente menor para NovoLog que para la insulina humana regular. La importancia clínica de esta observación no se ha establecido.

En un estudio clínico en sujetos sanos no obesos, las diferencias farmacocinéticas entre NovoLog y regular la insulina humana descrita anteriormente se observó independientemente del sitio de inyección (abdomen, muslo o parte superior brazo).

Distribución y eliminación: NovoLog tiene una baja unión a las proteínas plasmáticas (<10%), similar a la observada con la insulina humana regular. Después de la administración subcutánea en hombres voluntarios normales (n = 24), NovoLog se eliminó más rápidamente que insulina humana regular con una vida media aparente media de 81 minutos en comparación con 141 minutos para humanos normales insulina.

Poblaciones Específicas

Niños y adolescentes: se evaluaron las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de NovoLog y la insulina humana regular en un estudio de dosis única en 18 niños (6-12 años, n = 9) y adolescentes (13-17 años [grado de Tanner> 2], n = 9) con tipo 1 diabetes. Las diferencias relativas en farmacocinética y farmacodinámica en niños y adolescentes con diabetes tipo 1 entre NovoLog y la insulina humana regular fueron similares a las de sujetos adultos sanos y adultos con tipo 1 diabetes.

Sexo: en voluntarios sanos, no se observaron diferencias en los niveles de insulina aspart entre hombres y mujeres cuando se tuvieron en cuenta las diferencias de peso corporal. No hubo diferencia significativa en la eficacia observada (según lo evaluado por HbAlc) entre los sexos en un ensayo en pacientes con diabetes tipo 1.

Obesidad: se administró una dosis subcutánea única de 0.1 U / kg NovoLog en un estudio de 23 pacientes con diabetes tipo 1 y un amplio rango de índice de masa corporal (IMC, 22-39 kg / m2). Los parámetros farmacocinéticos, AUC y Cmax, de NovoLog generalmente no se vieron afectados por el IMC en los diferentes grupos: IMC 19-23 kg / m2 (N = 4); IMC 23-27 kg / m2 (N = 7); IMC 27-32 kg / m2 (N = 6) e IMC> 32 kg / m2 (N = 6). El aclaramiento de NovoLog se redujo en un 28% en pacientes con IMC> 32 kg / m2 en comparación con pacientes con IMC

Insuficiencia renal: algunos estudios con insulina humana han demostrado un aumento de los niveles circulantes de insulina en pacientes con insuficiencia renal. Se administró una dosis subcutánea única de 0.08 U / kg NovoLog en un estudio a sujetos con aclaramiento de creatinina (CLcr) normal (N = 6) (> 80 ml / min) o leve (N = 7; CLcr = 50-80 ml / min), moderado (N = 3; CLcr = 30-50 ml / min) o grave (pero no requiere hemodiálisis) (N = 2; CLcr = Advertencias y precauciones].

Insuficiencia hepática: algunos estudios con insulina humana han demostrado un aumento de los niveles circulantes de insulina en pacientes con insuficiencia hepática. Se administró una dosis subcutánea única de 0.06 U / kg NovoLog en un estudio abierto de dosis única de 24 sujetos (N = 6 / grupo) con diferentes grado de insuficiencia hepática (leve, moderada y grave) con puntuaciones de Child-Pugh que varían de 0 (voluntarios sanos) a 12 (hepática grave discapacidad). En este pequeño estudio, no hubo correlación entre el grado de insuficiencia hepática y ningún parámetro farmacocinético de NovoLog. La monitorización cuidadosa de la glucosa y los ajustes de dosis de insulina, incluido NovoLog, pueden ser necesarios en pacientes con disfunción hepática [ver Advertencias y precauciones].

No se ha estudiado el efecto de la edad, el origen étnico, el embarazo y el tabaquismo en la farmacocinética y farmacodinámica de NovoLog.

parte superior

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios estándar de carcinogenicidad de 2 años en animales para evaluar el potencial carcinogénico de NovoLog. En estudios de 52 semanas, las ratas Sprague-Dawley se dosificaron por vía subcutánea con NovoLog a 10, 50 y 200 U / kg / día (aproximadamente 2, 8 y 32 veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U / kg / día, en función del área de superficie U / cuerpo, respectivamente). A una dosis de 200 U / kg / día, NovoLog aumentó la incidencia de tumores de glándulas mamarias en las mujeres en comparación con los controles no tratados. La incidencia de tumores mamarios para NovoLog no fue significativamente diferente que para la insulina humana regular. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. NovoLog no fue genotóxico en las siguientes pruebas: prueba de Ames, prueba de mutación genética de células de linfoma de ratón, periférico humano prueba de aberración cromosómica de linfocitos sanguíneos, prueba de micronúcleos in vivo en ratones y prueba de UDS ex vivo en hígado de rata hepatocitos En estudios de fertilidad en ratas machos y hembras, a dosis subcutáneas de hasta 200 U / kg / día (aproximadamente 32 veces la dosis subcutánea humana, basado en U / área de superficie corporal), no hubo efectos adversos directos sobre la fertilidad masculina y femenina, o el rendimiento reproductivo general de los animales fue observado.

Toxicología y / o farmacología animal

En ensayos biológicos estándar en ratones y conejos, una unidad de NovoLog tiene el mismo efecto reductor de glucosa que una unidad de insulina humana regular. En humanos, el efecto de NovoLog es más rápido en el inicio y de menor duración, en comparación con la insulina humana regular, debido a su absorción más rápida después de la inyección subcutánea (ver Sección FARMACOLOGÍA CLÍNICA Figura 2 y Figura 4).

parte superior

Estudios clínicos

Inyecciones diarias subcutáneas

Se realizaron dos estudios abiertos de seis meses, controlados de forma activa, para comparar la seguridad y la eficacia de NovoLog con Novolin R en pacientes adultos con diabetes tipo 1. Debido a que los dos diseños y resultados del estudio fueron similares, los datos se muestran para un solo estudio (ver Tabla 3). NovoLog se administró por inyección subcutánea inmediatamente antes de las comidas y la insulina humana regular se administró por inyección subcutánea 30 minutos antes de las comidas. La insulina NPH se administró como insulina basal en dosis diarias individuales o divididas. Cambios en HbA1c y las tasas de incidencia de hipoglucemia severa (según lo determinado por el número de eventos que requieren intervención de un tercero parte) fueron comparables para los dos regímenes de tratamiento en este estudio (Tabla 3), así como en los otros estudios clínicos que se citan en este sección. La cetoacidosis diabética no se informó en ninguno de los estudios de adultos en ninguno de los grupos de tratamiento.

Tabla 3. Administración subcutánea de NovoLog en diabetes tipo 1 (24 semanas; n = 882)

NovoLog + NPH	Novolin R + NPH
norte	596	286
HbA basal1c (%)*	7.9 ±1.1	8.0 ± 1.2
Cambio desde la HbA basal1c (%)	-0.1 ± 0.8	0.0 ± 0.8
Diferencia de tratamiento en HbA1c, Media (intervalo de confianza del 95%)	-0.2 (-0.3, -0.1)
Dosis basal de insulina (UI / kg / 24 horas) *	0.7 ± 0.2	0.7 ± 0.2
Dosis de insulina al final del estudio (UI / kg / 24 horas) *	0.7 ± 0.2	0.7 ± 0.2
Pacientes con hipoglucemia severa (n,%) â €	104 (17%)	54 (19%)
Peso corporal basal (kg) * Cambio de peso desde el inicio (kg) *	75.3 ± 14.5 0.5 ± 3.3	75.9 ± 13.1 0.9 ± 2.9

* Los valores son Media ± DE